Трансплантации печени больным вирусными гепатитами

Больные с терминальными стадиями цирроза печени (ЦП) в исходе вирусных гепатитов составляют до 45% в Листах ожидания трансплантации печени (ЛО ТП). Большая часть – это пациенты с циррозом HCV-этиологии, меньшая – с HBV или HBV/ HDV-этиологии. В 1–2% случаев острый гепатит B и острый гепатит D протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, что может потребовать выполнения срочной пересадки печени.

Терминальный ЦП в исходе вирусных гепатитов развивается в среднем через 10–20 лет от момента инфицирования. Проявлениями конечной стадии цирроза являются:

  • желтуха,
  • резистентный асцит,
  • рецидивирующая энцефалопатия,
  • спонтанный бактериальный перитонит,
  • кожный зуд,
  • дефицит питания,
  • хроническая утомляемость вплоть до полной утраты трудоспособности,
  • коагулопатия,
  • синдром портальной гипертензии, проявляющийся рецидивирующими кровотечениями из варикознорасширенных вен пищевода, спленомегалией и трехростковой цитопенией,
  • геморрагическим синдромом.

О степени тяжести ЦП судят на основании классификации Child–Turcotte–Pugh. Пациентов со стадиями В и С необходимо направлять в специализированные трансплантационные центры для постановки в ЛО ТП и выполнения операции.

Все больные, находящиеся в ЛО ТП, по рекомендациям AASLD должны получить 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом в 6–18 мес.

Пациенты с циррозом, не ассоциированным с HBV-инфекцией, должны быть вакцинированы против гепатита В. Вакцинация может быть проведена по «быстрой» или стандартной схеме с учетом степени неотложности предстоящего оперативного лечения.

С 2002 г. кроме шкалы Child–Turcotte–Pugh для определения очередности проведения трансплантации печени в зависимости от тяжести состояния больных ЦП стала применяться числовая шкала MELD (Model for end-stage liver disease) с исчислением от 6 до 40 баллов, которые определяются по формуле:

MELD = 10 х (0,957 х log e (креатинин, mg/ dl) + 0,378 х log e (общий билирубин, mg/dl) + 1,12 х log e (МНО) + 0,643 х Х),

где Х=0 при алкогольной или холестатической этиологии, Х=1 при другой причине заболевания.

Автоматизированный вариант расчета MELD располагается на сайте http://optn.transplant.hrsa.gov.

При MELD >20 баллов пациентам отдается приоритет в очередности выполнения пересадки печени.

Трансплантация печени при ЦП HCV-этиологии

Наличие репликации вируса гепатита С в крови больного не является противопоказанием для проведения операции. Реинфекция трансплантата вирусом гепатита С после пересадки печени развивается в 100% случаев (возвратная HCVинфекция). Фиброз в пересаженной печени на фоне медикаментозной иммуносупрессии развивается быстрее; у 30% пациентов через 5 лет регистрируется цирроз печеночного трансплантата, что служит показанием для повторного выполнения операции. Факторами риска быстрого прогрессирования гепатита С в печеночном трансплантате с исходом в цирроз являются:

  • возраст донора старше 40 лет;
  • цитомегаловирусная инфекция;
  • проведение пульс-терапии большими дозами кортикостероидов при развитии реакции острого отторжения трансплантата;
  • прием кортикостероидов;
  • уровень вирусной нагрузки до операции >10 6 копий/мл.;
  • длительное (>10 ч) время холодовой ишемии трансплантата.

Противовирусная терапия до и после трансплантации позволяет снизить риск прогрессирования болезни после операции.

Профилактика и лечение возвратной HCVинфекции при трансплантации печени

Целью противовирусного лечения в дотрансплантационном периоде является снижение вирусной нагрузки. Возможность его проведения пациентам до трансплантации печени определяется степенью компенсации функции печени и решается в индивидуальном порядке. Противопоказания к ПВТ у больных ЦП общеизвестны.

Только 25% пациентов с циррозом HCV-этиологии не имеют противопоказаний к ее проведению. В большинстве случаев у больных ЦП классов В и С по Child–Turcotte–Pugh приходится отказываться от ПВТ ввиду наличия противопоказаний. Перед операцией назначение ее стандартных доз можно рекомендовать только при компенсированных циррозах класса А (предпочтительно при генотипах HCV 2 и 3).

ПВТ при ЦП классов В и С редуцированными дозами препаратов возможна под постоянным контролем врачей, имеющих опыт лечения такого контингента больных. У этих пациентов нередко используются эритро- и лейкопоэтины, что позволяет снизить вероятность развития анемии, лейко- и тромбоцитопении.

Иммуносупрессия, проводимая реципиенту после трансплантации, усиливает некровоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной HCV-инфекцией. При этом у 23% пациентов в течение 3 лет после операции развивается цирроз печеночного трансплантата. ПВТ после операции может начинаться еще до развития клинических признаков острого гепатита С при морфологическом подтверждении активности процесса в печени. Препаратами выбора являются пегилированные интерфероны и рибавирин.

Примерно 40% больных после трансплантации печени могут стать кандидатами для раннего начала противовирусного лечения (отсутствие цитопении). Комбинация Пег-ИФН с рибавирином позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа в 9–39% случаев, при этом лучшие результаты отмечены при 2-м и 3-м генотипах HCV.

Многочисленные исследования свидетельствуют о большом количестве осложнений при раннем начале ПВТ (1–2 мес после операции), что в 50% случаев требует снижения доз указанных выше препаратов. В связи с этим рекомендовать профилактическое их назначение после трансплантации в настоящее время не представляется возможным.

ПВТ HCV-инфекции в трансплантате следует начинать с 3 мес после операции, когда снижаются и окончательно подбираются дозы иммуносупрессивных препаратов, стабилизируется состояние пациентов. У некоторых из них приходится снижать стандартные дозы интерферона и рибавирина ввиду развития осложнений.

Противовирусное лечение позволяет достичь стойкого вирусологического ответа менее чем у 50% больных. В то же время оно оправдано в целях снижения интенсивности фиброза печени.

Показаниями для проведения ПВТ после трансплантации являются: постоянное повышение уровня АлАТ (для мужчин >30 ЕД/л, для женщин >19 ЕД/л), которое нельзя объяснить другими причинами кроме возвратной HCV-инфекции, или значимый фиброз печени по данным пункционной биопсии (METAVIR ≥2 или Ishak ≥3).

Из-за плохой переносимости рибавирина большинством исследователей не подтверждены преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией пегилированным интерфероном в остром периоде гепатита С после операции.

Лечение следует проводить стандартными дозами Пег-ИФН на протяжение 24–48 нед.

У 48% пациентов с легким течением гепатита С и у 19% – с тяжелым после трансплантации печени удается достичь устойчивого вирусологического ответа при комбинированной терапии Пег-ИФНα-2b и рибавирином.

Предпочтительной является комбинированная ПВТ в случае отсутствия или незначительно выраженных побочных эффектов рибавирина (анемия). Контролировать анемию часто удается применением эритропоэтинов.

При отсутствии вирусологического и морфологического ответа на 12-й неделе лечения следует решать вопрос о прекращении ПВТ. В рандомизированных исследованиях показано, что риск развития острой клеточной реакции отторжения при назначении комбинированной ПВТ составляет от 0 до 5%.

Трансплантация печени при ЦП НBV-этиологии

В большинстве трансплантационных центров активная инфекция при ЦП HBV-этиологии является противопоказанием для выполнения хирургического вмешательства ввиду высокого риска ее возврата с быстрым развитием цирроза печеночного трансплантата и его потери. В то же время при фульминантной печеночной недостаточности и при сочетании цирроза и гепатоцеллюлярного рака репликация вируса не является противопоказанием для пересадки печени.

В соответствии с международными рекомендациями 2000 г. высокой вирусной нагрузкой является уровень репликации HBV ДНК >20 000 МЕ/мл (>10 5 копий/мл). Без проведения профилактики инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В реинфекция пересаженного материала развивается в 80% случаев после операции, что на фоне иммуносупрессии сопровождается высокой частотой потери трансплантата, особенно при HBeAg-положительном гепатите.

Дотрансплантационное ведение пациентов с ЦП HBV-этиологии

Все пациенты с ЦП HBV-этиологии в дотрансплантационном периоде должны получать ПВТ аналогами нуклеози(ти)дов, целью которой является прекращение репликации вируса (или как минимум снижение до <10 5 копий/мл). Это позволяет в дальнейшем (в интра- и послеоперационном периодах) с успехом применить стратегию профилактики инфицирования пересаженной печени вирусом гепатита В и увеличить срок выживания трансплантата и реципиента.

Аналоги нуклеози(ти)дов не вызывают выраженных побочных реакций, их назначают в стандартных дозах, при этом следует учитывать наличие или отсутствие у пациента мутантных штаммов вируса гепатита B, а также HBe-статус. Необходимо принимать во внимание наличие перекрестной устойчивости YMDD мутантных штаммов HBV к ламивудину и телбивудину.

Основными препаратами для противовирусной монотерапии при HBV-инфекции являются ламивудин и энтекавир. Эти препараты назначаются вплоть до трансплантации независимо от прекращения репликации HBV ДНК.

Стандартная доза ламивудина – 100 мг/сут, энтекавира – 0,5 мг/сут (1 мг/сут если ранее проводилась терапия ламивудином). Дозы должны корректироваться при снижении клубочковой фильтрации ниже 50 мл/ мин.

Вирусологический контроль эффективности лечения следует проводить каждые 3 мес.

Большинство пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита D не нуждается в назначении аналогов нуклеози(ти)дов, поскольку HDV является супрессирующим для вируса гепатита В. Так, при наличии репликации вируса гепатита D репликация HBV бывает подавлена.

Однако у таких пациентов необходимо регулярное вирусологическое исследование (определение ДНК HBV каждые 3 мес) с индивидуальным решением вопроса о терапии аналогами нуклеози(ти)дов.

Профилактика инфицирования печеночного трансплантата вирусом гепатита В в интра- и послеоперационном периодах

Во время агепатического периода трансплантации печени пациентам вводится 10 000 МЕ иммуноглобулина человека против гепатита В (HB Ig). В течение 7 дней после операции внутривенно вводится по 2000 МЕ HB Ig ежедневно.

В последующем назначается по 2000 ЕД 2 раза в месяц на протяжении 12 мес. Одновременно в течение 12–24 мес продолжается прием аналогов нуклеози(ти)дов.

Вирусологический контроль проводится 1 раз в 3 мес, уровень анти-HBs в течение первых 12 нед исследуется еженедельно, затем – 1 раз в 2 нед (для определения последующей дозы введения HB Ig) вплоть до окончания его применения. Доза HB Ig должна корригироваться в течение лечения.

Считается, что на 1-й неделе терапии уровень анти-HBs должен быть не ниже 500 МЕ/мл, со 2-й по 12-ю – 250 Ме/мл, после 12-й недели поддерживаться на уровне 100 МЕ/мл.

Применение HB Ig в сочетании с аналогами нуклеозидов позволяет снизить частоту реинфекции до 2–10% и добиться 5-летней продолжительности жизни реципиентов в 80% случаев.

Лимитирующим фактором такого лечения является высокая стоимость HB Ig.

Профилактика инфицирования печеночного трансплантата у пациентов с фульминантным гепатитом В не требуется.

В случае возврата инфекции HBV после трансплантации (выявление HBsAg, ДНК HBV) показана длительная (пожизненная?) терапия аналогами нуклеози(ти)дов. При развитии возвратной инфекции, обусловленной YMDD-мутантным штаммом вируса, препаратом выбора становится энтекавир в дозе 1,0 мг/сут.

Лечение аналогами нуклеозидов при HBeAg-позитивном хроническом гепатите продолжается до 6 мес после HBeAg сероконверсии, при HBeAg-негативном – до момента исчезновения HBsAg.

Профилактика и лечение de novo HBV-инфекции при трансплантации печени

Опасность de novo HBV-инфекции при назначении компонентов крови, а также при трансплантации солидных органов (кроме печени) от анти-HBc-позитивных доноров составляет от 0 до 13%. В случае пересадки печени эта вероятность возрастает до 75%.

При трансплантации печени от анти-HBc-позитивного донора HBV-серонегативному реципиенту показано назначение противовирусной терапии аналогами нуклеози(ти)дов. Длительность терапии составляет не менее 12 мес. Необходимость назначения HB Ig до сих пор остается неясной.

Трансплантации печени у ВИЧ-инфицированных больных

Пересадка печени у ВИЧ-инфицированных больных при условии проведения высокоактивной противовирусной терапии имеет такие же отдаленные результаты, как у реципиентов без сопутствующей ВИЧ-инфекции.

Противопоказания для трансплантации те же:

  • наличие активной инфекции (пневмония, сепсис, внепеченочные воспалительные очаги, острый пиелонефрит),
  • тяжелая кардиореспираторная патология,
  • онкологические заболевания,
  • гепатоцеллюлярный рак, не входящий в Миланские критерии,
  • непонимание пациентом необходимости проведения операции и пожизненного приема иммуносупрессоров.

Отдаленные результаты трансплантации печени по поводу цирроза печени вирусного генеза

По данным UNOS (от 26 июня 2009 г.) 1, 3 и 5-летняя продолжительность жизни после трансплантации печени по поводу нехолестатических циррозов печени составляет соответственно 89,8, 76,8, 69,8%.