Глава 26. Патология щитовидной и паращитовидной желез.

Гомеостаз кальция

Допущено

Всероссийским учебно - методическим центром

по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию

Министерства здравоохранения Российской Федерации

в качестве учебника для студентов медицинских институтов

Обновление йода(I) в щитовидной железе (Рис. 53). В щитовидной железе происходит обновление иода вследствие:
  1. Поглощения его из крови.
  2. Включения в состав тиреоглобулина.
  3. Секреции в виде тиреоидных гормонов Т3 (трийодтиронина) и T4 (тетрайодтиронина или тироксина).

26.1. Ключевые этапы, нарушение которых ведет к развитию патологии

26.1.1. Накопление иода в щитовидной железе

Железа способна накапливать иод, концентрация которого в ней в 25 раз больше, чем в плазме. Накопление иода связано с Na-K-обменом, т.е. работой АТФ-азы и расходом АТФ.

Зоб с недостаточным содержанием иода в окружающей среде. Причиной эндемического зоба является недостаток иода в пище и питьевой воде. Увеличивается щитовидная железа не только у людей, но и у животных, рыб (Швейцария, хребет Аппалачи в США, на реке Енисей). В Японии, где в пищу употребляют морские водоросли, богатые йодом, зоб редок. Доказательством роли низкого содержания йода в образовании эндемического зоба является то, что йодирование пищи путем добавления 0,002-0.01% NaI пли KI к поваренной соли препятствуют возникновению этого заболевания.

Поступление йода в щитовидную железу стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) и блокируется антитиреоидными агентами. Например, в ряде эндемических по зобу районах мира в пищу употребляется значительное количество пищевых продуктов, содержащих тиоцианаты (кабачки, горчичное масло и т.д.). Тиоцианат препятствует поглощению йода щитовидной железой, поэтому зоб может развиваться и при нормальном содержании йода. Органические нитрилы, в частности, акрилонитрил, тоже могут превращаться в организме млекопитающих в тиоцианаты.

26.1.2. Образование активного иода

Включение йода в состав тиреоглобулина происходит после его активации тиреоидперокспдазой (ТП). Это фермент эндоплазматического ретикулума щитовидной железы. Нарушение биосинтеза комплекса йод - тиреоглобулпн может быть вызвано действием тиомочевины, тиоурацила. Механизмы действия этих лекарств связаны с уменьшением активности тиреоидпероксидазы.

26.1.3. Регуляции синтеза тиреоглобулина

Функция щитовидной железы, как и других эндокринных желез, регулируется гипоталамо-гипофизарной системой. Особенность - двойной гипоталамический контроль. Гипоталамический тиролиберин (ТЛ) усиливает секрецию ТТГ из гипофиза. Другой гипоталамический регуляторный гормон - соматостатин (СС) - является ингибитором секреции ТТГ, который, в свою очередь, увеличивает биосинтез тиреоглобулина на уровне увеличения образования мРНК.

Циркулирующие в крови Т3 и Т4 оказывают ингибирующее действие по длинной петле отрицательной образующейся связи на уровне гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, по короткой петле они уменьшают белковый синтез в щитовидной железе, т.е. биосинтез тиреоглобулина.

26.1.4. Протеолиз I-тиреоглобулина и секреция Т3 и Т4

I-тиреоглобулин не имеет гормональных свойств. Ими обладают только Т3 и T4. Они освобождаются после протеолиза I-тиреоглобулина протеазами лизосом. После гидролиза I-тиреоглобулина образуется в сутки примерно 25 мкг Т3 и 70 мкг Т4.

26.1.5. Транспорт Т3 и Т4 кровью

Т3 связывается в плазме с белком-носителем - тироксин-связывающим глобулином (ТСГ). В таком связанном виде гормоны неактивны. Т3 также транспортируется в комплексе с ТСБ, но его сродство к ТСБ меньше в 10 раз. Поэтому в крови преобладает концентрация свободного Т3 и с ним связана более высокая биологическая активность (свободных Т4 - 6 мкг/л, Т3 - 20 мкг/л).

Для диагностики патологии щитовидной железы очень важным показателем является связанный с белком йод (СБИ). Это, собственно, и есть Т3. Т4 в комплексе с ТСБ. В норме его количество составляет 40-80 мкг/л плазмы крови. Концентрация свободных Т3. Т4 в 3000 раз меньше. Они легко освобождаются из СБИ спиртами (бутанолом).

26.1.6. Действие Т3. Т4 в тканях

Но вначале разберем механизмы действия гормонов. В настоящее время выделяют 2 механизма:
  1. Гормоны, не проникающие внутрь клетки. Они связываются с рецепторами плазматических (наружных) мембран с генерацией внутриклеточного посредника (цАМФ и цГМФ).
  2. Гормоны, проникающие внутрь клетки. Они связываются с рецепторами цитоплазмы, доставляясь с ними в комплексе к ядру, митохондриям.
Т3 и Т4 проникают внутрь клетки и оказывают два вида действия на ткани:
  1. Вызывают экспрессию генов в ядре, что приводит к усилению биосинтеза белка, главным образом ферментов, на уровне транскрипции - списывания с ДНК на мРНК. Так, увеличивается биосинтез аденилатциклазы, ферментов углеводного обмена (глюкозо-6-фосфатазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), белкового обмена (карбамоилфосфатсинтетазы и аргиназы цикла мочевины).
  2. Оказывают калоригенное действие в митохондриях. Прежние представления связывают калоригенное действие Т3. Т4 с разобщением окислительного фосфорилирования (увеличение теплообразования без биосинтеза АТФ), но эти данные оказались верными только in vitro, при добавлении гормонов к изолированным митохондриям. Более вероятным в настоящее время считается, что увеличение несократительного термогенеза при действии Т3. Т4 связано с увеличением расхода АТФ в энергозависимых процессах. Уникальной в этом плане является работа "натриевого насоса" (Na-K-АТФазы). Она даже в покоящихся клетках потребляет 20-45% всей энергии для поддержания баланса Na + и К + по обеим сторонам мембран. Вероятно, Т3. Т4 повышают активность Na-K - АТФазы. Возможно, что у млекопитающих Na-K-АТФаза, наряду с ее функцией по регулированию внутриклеточных ионов, является одним из главных источников калоригенного эффекта Т3. Т4. что и является одним из важнейших путей несократительного термогенеза.

Она протекает в основном в печени путем дейодирования (дегалогеназа) и конъюгации (образуются сульфатные эфиры). Продукты удаляются с желчью и мочой.

26.2. Патология щитовидной железы

Патология проявляется клинически в виде зоба, но патогенез гиперплазии различен. Гиперплазия вследствие гипофункции щитовидной железы (обычный зоб) встречается у 4/5 всех больных женщин.

26.2.1. Зоб вследствие гипофункции щитовидной железы

Этиология Гипофункция щитовидной железы может быть вызвана блоком на любом из этапов обновления йода, рассмотренных выше, т.к. во всех случаях это ведет к недостатку в крови Т3. Т4.

Патогенез Любая патология щитовидной железы, приводящая к уменьшению Т3. Т4 в крови ниже нормы, по принципу обратной связи, ослабляет торможение секреции соматостатина в гипоталамусе (Рис. 53). Следствие - увеличение секреции ТТГ в гипофизе, который стимулирует рост щитовидной железы (зоб) и биосинтез тиреоглобулина за счет разрастания фолликулов железистой ткани, что и проявляется в увеличении объема щитовидной железы.

Клиника
  1. Зоб (увеличение щитовидной железы) и симптоматика двух основных патологических состояний:
    1. если гипофункцией щитовидной железы организм страдает с периода новорожденности, то возникает кретинизм;
    2. если гипофункцией щитовидной железы страдают взрослый, то возникает микседема.
Диагностика
  1. Уменьшение СБИ до 10-20 мкг/л.
  2. Симптомы, связанные с уменьшением калоригенного эффекта T3. Т4. уменьшение основного обмена и уменьшение температуры тела (кожа холодна на ощупь).
  3. Симптомы, связанные с уменьшением экспрессии генов под влиянием Т3. Т4 ; снижение интенсивности углеводного обмена вследствии уменьшения образования ферментов углеводного обмена; возникающая с детства гипогликемия является одной из причин повреждения интеллекта (слабоумие); снижена интенсивность белкового обмена вследствие уменьшения образования ферментов белкового обмена (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям связано с нарушением биосинтеза антител); снижается интенсивность жирового обмена - уменьшается распад холестерина, поэтому часто развивается атеросклероз.
  4. Снижается устойчивость к длительным стресс-воздействиям.

Патогенетическое лечение

Введение Т3. Т4 даст поразительный эффект: лица, дошедшие до полной беспомощности, могут становиться вполне физически и психически здоровыми. Поражения мозга при кретинизме необратимы, поэтому диагноз должен быть поставлен в первые месяцы жизни. У детей отмечаются: бледная и холодная кожа, отечность тканей, снижение физиологической активности, запоры.

26.2.2. Гиперфункция щитовидной железы (токсический зоб) или Базедова болезнь

Этиопатогенез

Можно было бы ожидать нарушения обратной связи, растормаживания гипоталамуса, стимуляции секреции ТТГ, вызывающего пролиферацию щитовидной железы, т.е. в крови должно бы быть обнаружено увеличение концентрации ТТГ.

По увеличение уровня ТТГ удастся выявить лишь у немногих больных. Таким образом, в настоящее время исключается гипоталамо-гипофизарный генез гипертиреоза. Возможной причиной является образование недавно обнаруженного патологического иммуноглобулина (длительно действующий стимулятор щитовидной железы или ЛАТС).

ЛАТС влияет на те же рецепторы, что и ТТГ. ЛАТС ведет к пролиферации щитовидной железы и безудержной стимуляции образования Т3. Т4 повышенное количество которых вызывает ненормально высокую скорость образования ферментов (экспрессия генов). Результатом является резкое увеличение несократительного термогенеза (калоригенное действие).

Клиника
  1. Сочетание зоба с характерной триадой (экзофтальм, тахикардия, тремор). Э к з о ф т а л ь м - пристальный взгляд. Такое ощущение возникает из-за редких моргательных движений (1 в минуту вместо 3-4). Т а х и к а р д и я - увеличение сокращений сердца до 100-150 уд/мин, является прямым следствием увеличения основного обмена. Т р е м о р - быстрое тонкое дрожание раздвинутых пальцев.
Диагностика
  1. Увеличение в крови СБИ до 150-200 мкг/л и Т3. Т4
  2. Симптомы, связанные с увеличением калоригенного эффекта гормонов. Увеличение основного обмена на 100% и увеличение температуры тела - "синдром простыни".
  3. Симптомы, связанные с увеличением экспрессии генов, сводятся к усилению катаболизма. Нарастание при этом активности распада углеводов приводит к гипергликемии, глюкозурии; нарастание активности распада белка - к положительному азотному балансу. Наряду с этим, происходит и угнетение биосинтеза белка, связанное с конкурентным использованием АТФ Na-K-АТФазой. Также усиливается жировой обмен, что приводит к гипохолестери-немип. В целом, усиление метаболизма клинически проявляется в виде кахексии.

Тиреотоксический криз - резкое усиление всех признаков Базедовой болезни: увеличение температуры до 38° С, тахикардия выше 140-150 уд/ и гипертензия. Такие кризы часто оказываются смертельными.

Лечение пока направлено на саму железу: подавление активности тиреоидпероксидазы тиоурацилом, разрушение фолликулов железы введением в кровь радиоактивного 131 I. Либо, в случае отсутствия эффекта, хирургическое удаление щитовидной железы.

26.3. Патология паращитовидной железы. Гиперкальциемия и Са 2+ - гомеостаз

Паращитовидная железа - 4 маленьких тельца у сосудов на задней поверхности щитовидной железы.

Гиперкальциемия - общеклиническая проблема и первый признак того, что больной страдает заболеванием, затрагивающим кальциевый - гомеостаз.

26.3.1. Две основные формы существования кальция в организме и их функции

В организме 90% Са хранится в виде Ca3 (PO4 )2. который не проникает через мембраны. Тесный комплекс Са3 (РО4 )2 с коллагеном придает скелету прочность. Са 2+ - ионизированная форма существования кальция в организме, проникающая через клеточные мембраны.

Функция Са внутри клетки

Как и 3",5" - АМФ, Са 2+ регулирует все - от митоза до выделения секреторных гранул. Здесь сделано интересное открытие: все функции Са 2+ осуществляются только после взаимодействия с кальмодулином - белком, модулирующим действие Са 2+. Например, при повышении концентрации Са 2+ внутри клетки кальмодулин связывается с ним и комплекс Са 2+ - кальмодулин вызывает взаимодействие между актином и миозином, т.е. сокращение мышечного волокна.

Резюме: Са 2+ имеет 3 места локализации (кости, внутри- и внеклеточное пространство), 2 формы: соль минеральный компонент (кости) и ион (в клетке); 2 функции: прочность (кость), регуляция метаболизма (клетка).

26.3.2. Гомеостаз Са 2+

Концентрация Са 2+ в экстрацеллюлярном пространстве, в частности, в плазме, колеблется в очень узких пределах около 90-110 мг/л (2,5 мМ). Можно назвать 3 органа гомеостаза Са:
  • Кишечник. Главный путь поступления в организм Са 2+ с пищей (до 25 ммоль/день). Большая часть экскретпрустся с фекалиями (19 ммоль), а часть всасывается (6 ммоль/день).
  • Почки. Это главный путь выведения Са. Он сбалансирован с поступлением Са 2+ из кишечника: большая часть Са 2+ реабсорбируется, а теряется 6 ммоль/день, т.е. столько, сколько поступило из кишечника.
  • Скелет - резервуар Са, 98% от всего его количества в организме. Количество кости резорбируемой всегда балансируется количеством кости образующейся. Правда, интервал между резорбцией и минерализацией кости составляет несколько недель. Лишь в тяжелых случаях уровень Са 2+ в плазме поддерживается за счет скелета.

26.3.3. Гормоны гомеостаза Са 2+

Уровень Са 2+ в плазме и транспорт его через мембраны находится под гормональным контролем.

26.3.3.1. Паратгормон (ПТГ)

Паратгормон. Главным стимулом к его немедленной секреции является падение уровня Са 2+ в экстрацеллюлярном пространстве, а именно - в плазме. Т.е. регуляция выработки ПТГ идет по принципу (-) обратной связи, как и всех других систем гомеостаза. ПТГ прямо действует на два из трех органов гомеостаза Са 2+.
  1. Почки
    1. усиливает реабсорбцию и приводит к повышению в плазме концентрации Са 2+. но ослабляет канальцевую реабсорбцпю Фн, что проявляется в снижении уровня Фн в крови;
    2. усиливает образование в почках активной формы витамина Д
  2. Скелет. Повышает скорость образования клеток, растворяющих ость, и усиливает резорбцию кости остеокластами. Но выход Са 2+ из костей в кровь не происходит, т.к. одновременно протекает и минерализация кости. Однако, если почки не могут обеспечить уровень Са 2+ в крови и гипокальциемия продолжается, угрожая гомеостазу, тогда Са 2+ начинает выходить в кровь из скелета, предотвращая дальнейшее падение его количества в экстрацеллюлярном пространстве.
В и т а м и н - Д. Активная форма витамина Д - т.е. Д3 образуется в почках под влиянием гипоемии Са и Фн, а также под влиянием ПТГ. Регуляция выработки Д3. как и ПТГ, идет по принципу (-) обратной связи. Д3 прямо действует на два из трех органов гомеостаза Са:
  1. Кишечник - усиливает активную абсорбцию Са в тонком кишечнике, главным образом в 12-перстной кишке, поэтому удаление желудка или резекция 12-перстной кишки, а также стеаторея приводят к уменьшению абсорбции Са 2+.
  2. Скелет - общий эффект с ПТГ. Усиливает резорбцию кости, стимулируя образование и деятельность остеокластов.

26.3.3.2. Кальцитонин (КТ)

Место образования - паращитовидная железа, а также щитовидная железа и тимус. Это органы общего эмбрионального происхождения и содержат "К"- клетки, продуцирующие КТ.

Регуляция - в отличие от ПТГ и Д3 осуществляется по типу положительной обратной связи, т.е. повышение концентрации Са 2+ ведет к повышению секреции КТ.

Функция - предотвращение гиперкальциемии, т.е. КТ является антагонистом ПТГ и Д3. При этом кальцитонин прямо действует на два органа Са гомеостаза, вызывая гипокальциемию:
  1. Скелет. Стимулирует включение Са 2+ в кости. КТ вызывает торможение образования остеокластов и их функции, следовательно, и резорбции кости. Это используется, например, в стоматологии для лечения пародонтоза путем местных аппликаций КТ с солями Са и Фп.
  2. Почки. Усиление экскреции через почки Са 2+ .

Таким образом, действие КТ и ПТГ на скелет имеет противоположный характер. Увеличение Са 2+ в плазме крови сопровождается повышением уровня КТ и стимуляцией образования ости за счет увеличения количества остеобластов. Возникающие центры минерализации ведут к уменьшению кальциемии и фосфатемии. Наоборот, уменьшение Са 2+ в плазме крови сопровождается повышением уровня ПТГ и увеличением рассасывания кости, всасывания Са 2+ из кишечника, реабсорбции в почках и нарастанию кальциемии.

26.3.4. Гипопаратиреоз

Причина. Чаще всего это удаление паращитовидной железы (случайное) при операции на щитовидной железе. Вследствие отдаленного расположении друг от друга паращитовидных желез, редко возможно поражение такого количества паратиреоидной ткани, чтобы несколько оставшихся железок не компенсировали этот недостаток.

Клиника. Симптом недостаточности развивается остро в ближайшие дни после операции и проявляется в судорогах (рука акушера) и тетания, ларингоспазме. Все это симптомы нервно-мышечного возбуждения.

Патогенез. Поддержание нормальной нейромышечной возбудимости в значительной мере зависит от концентрации Са 2+ у клеточной мембраны. Падение концентрации Са 2+ ниже 0,3 мкМ в экстрацеллюлярном пространстве вызывает открытие Na-каналов и возникновение потенциала действия, сокращение миофибрилл и судороги. Поэтому уменьшение концентрации Са 2+ может привести к дыхательной или сердечной недостаточности.

Диагностика. Определение в крови уменьшения концентрации Са 2+ и уменьшения концентрации ПТГ при увеличении Фн (норма 40-60 мг/л).

Лечение. Неотложное (при судорогах можно per rectum) введение ионизированной формы Са 2+ в виде CaCl2 или другого двухвалентного иона - магния. Длительное введение ПТГ, витамина Д3 или кислых валентностей (хлористый аммоний).

26.3.5. Гиперпаратиреоз

Этиологии - опухоль или гиперплазии паращитовидной железы.

Патогенез. Нарастание уровня ПТГ приводит к резкой декальцификации скелета и фиброзному оститу, т.е. разрежению и размягчению кости в результате замены ее минерального компонента органическим. Избыток Са 2+ под влиянием КТ выводится почками, откладывается в других внутренних органах (кальциноз - отложение извести, обызвествление тканей).

Клиника. Частые переломы и уродующая деформация скелета: нарушение функции почек - почечно-каменная болезнь с дизурией, альбуминурией и гематурией.

Диагностика. Подозрение на гиперпаратиреоз должно возникать при всех случаях генерализованного остеопороза.

Лабораторные признаки:
  1. Увеличение концентрации в плазме крови ПТГ, продуцируемого опухолью.
  2. Увеличение концентрации Са 2+ в крови и уменьшение в ней Фн.
  3. Рентгенографическое исследование скелета.

Лечение. Хирургическое удаление опухоли паращитовидной железы и введение после этого ПТГ с контролем по уровню Са 2+. Гомеостаз должен быть сохранен. Болезнь - это нарушенный гомеостаз, и цель всей вашей врачебной практики - восстановление гомеостаза.

Источник: Иванов В.В. Патологическая физиология с основами клеточной и молекулярной патологии. Учебник для ВУЗов. Красноярск, 1994. - 315 с.