Лечение ревматоидного артрита

Основной целью лечения больных ревматоидным артритом является достижение и поддержание клинико-лабораторной ремиссии или клинического улучшения, предупреждение развития деструкций суставов и инвалидизации больных посредством проведения целого комплекса мероприятий, в том числе фармакотерапии (противовоспалительные и базисные препараты) и реабилитационных мероприятий.

Следует подчеркнуть, что за последние 10-12 лет подходы к лечению ревматоидного артрита принципиально изменились. Так, если раньше иммуносупрессивные препараты назначались больным ревматоидным артритом только после длительного и безуспешного лечения НПВП, то в настоящее время рекомендуется проведение ранней адекватной базисной терапии заболевания. Это связано с тем, что вероятность развития деструктивных изменений в суставах в первые два года болезни составляет около 70 %, а назначение адекватной противоревматической терапии может существенно затормозить этот процесс.

К препаратам первого ряда, применяемым для лечения больных ревматоидным артритом и оказывающим выраженное противовоспалительное действие, относятся НПВП и ГКС.

Известно, что противовоспалительное и аналгезирующее действие большинства НПВП, использующихся в лечении ревматоидного артрита, реализуется через подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Идентифицированные на сегодняшний день две основные изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играют различную роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов организма. В частности, с ЦОГ-1 связан синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почки, в то время как ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синтезе простагландина Е2, являющегося основным индуктором воспалительных изменений суставов при РА. Концентрация ЦОГ-2 в тканях в норме крайне низкая, однако она резко повышается при воспалительных процессах под влиянием биологически активных веществ (цитокинов, эндотоксинов, митогенов и др.).

Данные о роли ЦОГ-2 в индукции и поддержании воспаления стали предпосылкой для разработки новых групп НПВП - селективных и специфических ЦОГ-2-ингибиторов, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью по сравнению с традиционными НПВП. Кроме того, было установлено, что обезболивающий эффект парацетамола связан с ингибированием еще одной изоформы ЦОГ - ЦОГ-3, местом преимущественной локализации которой являются клетки коры головного мозга.

В настоящее время в клинической практике наиболее часто назначаются традиционные НПВП, обладающие способностью в одинаковой степени подавлять активность как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, - диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, напроксен и др. В частности, диклофенак в практике терапевтов применяется уже более 30 лет, а сочетание оптимального противовоспалительного и обезболивающего эффектов при достаточно хорошей переносимости и относительно низкая стоимость делают его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в нашей стране. Разнообразие лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, формы рапид и ретард, раствор для внутримышечных инъекций, ректальные свечи, а также мази, кремы и гели) дает возможность врачу использовать наиболее эффективные из них применительно к конкретному больному. В частности, после однократного приема 50 мг диклофенака максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется примерно через 2 ч, а после приема таблетки диклофенака ретард, содержащей 100 мг активного вещества, она достигается в среднем через 4 ч и сохраняется в течение 24 ч. Диклофенак благодаря активному связыванию с белками плазмы хорошо проникает в полость сустава, при этом время полувыведения из синовиальной жидкости составляет более 3 ч. Средняя суточная доза диклофенака при лечении РА составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50-100 мг/сут).

С учетом того что НПВП больные ревматоидным артритом принимают в течение длительного времени, для практической работы требуются лекарственные средства, обладающие высоким терапевтическим индексом (способные эффективно уменьшать боль и признаки воспаления) и хорошей переносимостью. Одним из таких препаратов является ацеклофенак (аэртал), обладающий коротким периодом полужизни (4 ч) и хорошей эффективностью, сопоставимой с другими традиционными НПВП. Аэртал также характеризуется лучшим профилем побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и хорошей переносимостью, что связано с особенностями фармакокинетики: препарат не снижает уровня гексозамина в слизистой оболочке желудка и не обладает отрицательным влиянием на локальный кровоток. Суточная доза препарата составляет 200 мг в сутки.

За последнее годы были накоплены данные, свидетельствующие о том, что анальгетический эффект НПВП не всегда можно объяснить только их способностью ингибировать синтез простагландинов в периферических тканях. В частности, было установлено, что некоторые препараты из группы профенов, проникающие через гематоэнцефалический барьер, препятствуют обработке ноцицептивных сигналов в спинном мозге. Предполагаемыми мишенями для НПВП в ЦНС являются нейромедиаторы возбуждения, в частности глутамат, G-белки, серотонинергические и опиатные пути, а также полиамины. Кроме того, имеются данные о способности некоторых НПВП снижать синтез простагландинов непосредственно в ЦНС.

Одним из новых препаратов, который недавно был внедрен в клиническую практику, является дексалгин (декскетопрофен трометамол). Особенностью фармакодинамики и фармакокинетики рацемического кетопрофена является то, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава и длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полувыведения и быстрой элиминацией снижает риск развития серьезных побочных явлений. Мощная ингибирующая активность дексалгина в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 предопределяет его периферические и центральные анальгетические эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Дексалгин назначается при выраженном болевом синдроме в дозе 25 мг на прием, 2-3 раза в сутки (максимальная суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5-7 дней. Особенностью препарата является быстрое наступление обезболивающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в среднем через 30 мин после перорального приема).

Одним из побочных действий НПВП является нередкое развитие НПВП-индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и (или) двенадцатиперстной кишки. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП с глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы.

Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омез 20-40 мг/сут, ланзап 30-60 мг/сут и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), синтетический аналог ПГЕ, - мизопро-стол и др.

Создание нового класса НПВП - селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались сопоставимы с таковыми у традиционных НПВП. Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2-ингибиторов является их назначение пациентам, уже имеющим факторы риска НПВП-гастропатии (в первую очередь с язвенным анамнезом).

В настоящее время из группы ЦОГ-2-ингибиторов наиболее широко применяются нимесулид (нимесил, найз, нимулид), мелоксикам (мовалис, мелокс), це-лекоксиб (целебрекс), рофекоксиб (виокс) и др. В частности, нимесулид оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты при РА и обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Для препаратов этой группы характерна высокая степень связывания с белками (99 %), они быстро проникают в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Терапевтическая доза нимесила (найза) для приема внутрь составляет 200 мг/сут.

Согласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать в следующих случаях:

  • при необходимости длительного приема НПВП;
  • если возраст пациентов 65 лет и старше;
  • при наличии язвенных осложнений в анамнезе;
  • если пациент принимает лекарственные препараты, увеличивающие риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
  • при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.

Расширение показаний для применения селективных ЦОГ-2-ингибиторов в настоящее время ограничивается преимущественно из-за их более высокой стоимости по сравнению с традиционными НПВП.

При планировании длительной терапии НПВП необходимо основываться на общих принципах их назначения, которые заключаются в использовании минимальной эффективной дозы, приеме одновременно не более одного НПВП, отмене препарата при отсутствии боли и оценке клинической эффективности через 2-4 нед. от начала приема. Многолетняя клиническая практика показала, что выбор того или иного НПВП для каждого больного, как правило, происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. Врач по динамике болевых ощущений в суставах в течение 7-10 дней оценивает противовоспалительный и анальгетический эффекты используемого препарата и в случае отсутствия положительного результата производит его замену на другой.

Глюкокортикостероиды для лечения ревматоидного артрита используются уже более 50 лет, когда впервые было установлено их положительное влияние на такие параметры заболевания, как выраженность суставного синдрома, длительность утренней скованности и СОЭ. В начале 1980-х годов Е. Harris [et al.] предложили использовать низкие дозы ГКС при ревматоидном артрите в качестве «bridge»-TepanHH (терапии «моста») до начала действия базисных препаратов.

Выраженный противовоспалительный эффект ГКС связывается с их способностью предотвращать миграцию лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эпителиальными клетками и транскрипции генов противовоспалительных цитокинов (ИЛ-ip, ФНО-а, ИЛ-8 и др.), индукции синтеза липокортина, подавления активности ЦОГ-2, а также снижения экспрессии генов металлопротеиназ. Назначение ГКС ведет к уменьшению проницаемости биологических мембран, в том числе лизосомальных, что препятствует выходу из клеток протеолитических ферментов и медиаторных субстанций, то есть способствует быстрому снижению воспалительных проявлений в суставах.

Основными показаниями для назначения ГКС являются высокая активность ревматоидного артрита, системные проявления (ревматоидный васкулит), недостаточная клиническая эффективность НПВП и базисных препаратов, а также противопоказания или побочные эффекты, развившиеся на фоне терапии НПВП. В зависимости от задач терапии могут использоваться низкие дозы (5-15 мг/сут) ГКС в перерасчете на преднизолон, средние и высокие дозы (20-60 мг/сут и более), а также пульс-терапия (1000 мг/сут). При назначении больным ревматоидным артритом адекватных доз ГКС клинический эффект наблюдается уже на следующий день от начала лечения, а при парентеральном введении - через несколько часов. Однако при быстром снижении дозы препарата нередко развивается «синдром отмены», сопровождающийся развитием синовитов, усилением артралгий, увеличением длительности утренней скованности, нередко и клинико-лабораторными признаками обострения заболевания.

Низкие дозы (5-15 мг/сут) преднизолона обладают оптимальной противовоспалительной активностью, сравнимой с современными НПВП и приемлемым уровнем токсичности. В ряде исследований было показано, что преднизолон в дозе 7,5 мг, назначаемый per os в течение 2-летнего периода, снижает также скорость рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным ревматоидным артритом, особенно в сочетании с метотрексатом. В начале лечения дневную дозу препарата принимают в 2-3 приема, затем переходят на однократный прием в утренние часы до наступления стойкого клинического улучшения. Длительность курса зависит от характера течения болезни и иногда составляет многие месяцы.

В последние годы были получены данные о возможности приема преднизолона в ночное время (около 2 часов ночи), что сопровождается более выраженным снижением болей в суставах и длительности утренней скованности по сравнению со стандартным приемом препарата в утренние часы.

Для достижения иммуносупрессии при высокой активности ревматоидного артрита применяется «пульс-терапия», когда больному вводится 1000 мг метилпреднизолона (метипреда) на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида внутривенно капельно в течение 40-45 мин три дня подряд. При изучении фармакокинетики метипре-да было установлено, что уровень препарата в плазме крови при таком методе терапии достигает максимума в течение 1 ч и затем быстро снижается в течение последующих 6-7 ч, но при этом активно депонируется в висцеральных органах и головном мозге. Пульс-терапия ГКС во многих случаях позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч) подавления активности воспалительного процесса, однако ее положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование ревматоидного артрита не доказано.

Высокая терапевтическая эффективность ГКС сочетается с развитием ряда побочных эффектов (артериальная гипертензия, гипергликемия, остеопороз, синдром Кушинга, недостаточность коры надпочечников, миопатия и др.), что требует придерживаться строгих показаний при их назначении. Кроме того, на фоне применения преднизолона возможно прогрессирование ревматоидного артрита, несмотря на клиническое улучшение, а также развитие различных инфекционных осложнений (пиелонефрит, апостематозный нефрит), обострение очагов хронической инфекции (тонзиллит, гайморит), а также поражение глаз (катаракта, глаукома и др.). В связи с этим при длительном лечении ГКС необходимо осуществлять динамическое наблюдение за такими больными с выполнением ряда клинико-лабораторных и инструментальных исследований (контроль артериального давления, уровня гликемии, содержания кальция в сыворотке крови, по показаниям проведение фиброгастродуоденоскопии и т. д.).

Основными препаратами в лечении ревматоидного артрита являются базисные (индуцирующие ремиссию) средства - химически гетерогенная группа лекарственных препаратов с общими особенностями терапевтического действия, заключающимися в медленном развитии лечебного действия, возможности выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлении темпов суставной деструкции и сохранении признаков улучшения или ремиссии.

В настоящее время доминирующей является доказательная концепция о необходимости «ранней агрессивной» терапии ревматоидного артрита базисными противовоспалительными препаратами. Это связано с тем, что суставные деструкции у больных ревматоидным артритом без адекватного лечения развиваются очень быстро (в течение первых лет болезни) и приводят к нарушению функций суставов и утрате трудоспособности, а спонтанные ремиссии наблюдаются крайне редко. Базисная терапия во многих случаях позволяет улучшить качество жизни и отдаленный прогноз. К ее недостаткам следует отнести необходимость тщательного мониторинга за развитием побочных эффектов. Характеристика основных базисных препаратов представлена в таблице.

Базисная терапия ревматоидного артрита