Роль простат-специфического антигена в диагностике рака предстательной железы

Б.Я. Алексеев А.С. Калпинский

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В США РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости, в странах Европы опухоли предстательной железы также являются наиболее распространенными новообразованиями наравне с раком легкого. Ежегодно заболеваемость РПЖ возрастает во всем мире. По темпам прироста РПЖ занимает ведущее место в большинстве стран.

В России в 2004 г. зарегистрировано 15238 новых случаев РПЖ, заболеваемость составила 18,12 на 100 тыс. мужского населения. Опухоли предстательной железы составляют 6,9% от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 4 место по заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи. По величине прироста показателя заболеваемости в России РПЖ занимает 1-ое место за период 1994-2004г (86,23%). Смертность от РПЖ составляет 5,01% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний. Столь широкое распространение рака предстательной железы ставит его в ряд наиболее важных социальных проблем современности. [1]

«Золотым» стандартом диагностики РПЖ является пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы (ТРУЗИ) и определение уровня простат-специфического антигена (ПСА). Определение ПСА имеет наибольшие чувствительность и специфичность из трех основных исследований. ПСА является одним из самых исследованных и широко применяемых маркеров ранней диагностики РПЖ.

Простат-специфический антиген. история, формы, причины и механизмы повышения в сыворотке крови

Впервые простат-специфический антиген был выделен Naga из семенной жидкости в 1979 г. Тогда же M.C.Wang установил его наличие в ткани предстательной железы. В 1980 году Papsidero et al. создали серологический тест для определения сывороточного ПСА. Начиная с 1987 г. ПСА широко используется в диагностике РПЖ, установлении стадии процесса, оценке эффективности лечения. [2,3]

Простат-специфический антиген представляет собой гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием простаты и обеспечивающий разжижение эякулята. Основное количество белка по протокам ацинусов попадает в задний отдел уретры. Концентрация ПСА в эякуляте равна примерно 1 млн мкг/мл, тогда как в сыворотке крови в отсутствии заболеваний предстательной железы не более 4 нг/мл.

В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Содержание свободной формы составляет 20% от общего количества ПСА. Большая часть простат-специфического антигена, доступная для лабораторного определения, находится в комплексе с альфа1-антихимотрипсином (АХТ). Незначительная часть ПСА, связанна с альфа2-макроглобулином.

Понятие «общий ПСА» подразумевает сумму концентраций свободного ПСА и ПСА, связанного с АХТ. [2,3,4]

Повышение уровня ПСА может быть обусловлено целым рядом причин, среди которых наиболее значимыми являются:

  • рак предстательной железы;
  • доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
  • наличие воспаления или инфекции в предстательной железе;
  • ишемия или инфаркт предстательной железы.

В ряде работ было показано незначительное влияние на уровень ПСА смотровой цистоскопии, трансректального ультразвукового исследования и пальцевого исследования предстательной железы, что говорит о возможности забора крови после данных манипуляций. Напротив, биопсия простаты, трансуретральная резекция и воспалительные процессы требуют, как минимум, 4-6 недель для возврата ПСА к исходному уровню. Вопрос о влиянии эякуляции на уровень ПСА остается спорным.

Причиной повышения уровня ПСА при наличии инфекции или воспаления является увеличение проницаемости и разрушение барьеров, а не повышение продукции ПСА эпителиальными клетками. W.J.Ellis с соавт. сформулировали гипотезу, согласно которой повышение уровня ПСА в крови при простатите вызвано повреждением одного или более барьеров в ткани железы: простатических эпителиальных клеток, их базальной мембраны, стромы, базальной мембраны и эндотелия кровеносных капилляров.

Следствием этих процессов является повышенная сосудистая проницаемость и, в некоторых случаях, разрушение эпителия. При раке простаты повреждение базальных клеток сопровождается разрушением базальной мембраны. Другим механизмом, приводящим к повышенной экспрессии ПСА в кровоток, является механическое давление гиперплазированной ткани на неизмененную ткань предстательной железы, что может проявляться при сочетании РПЖ, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и хронического простатита в различных комбинациях. Необходимо также учитывать различную степень проницаемости гистогематического барьера, индивидуальную для каждого организма.

Таким образом, обладая органо-специфичностью, ПСА не является опухолево-специфическим маркером, а потому интерпретация данных по содержанию общего ПСА в сыворотке крови пациентов должна проводиться с учетом вышеуказанных факторов.

Оценка уровня ПСА в сыворотке крови

Верхней границей нормы считают ПСА = 4,0 нг/мл, однако, в последние годы прослеживается тенденция к уменьшению уровня ПСА до 2,5 нг/мл. В большей части Европы и США, уровень сывороточного ПСА больше 4 нг/мл считают показанием к биопсии ПЖ.

При сравнении предоперационных уровней ПСА с результатами, полученными после радикальной простатэктомии, многие авторы отмечают высокую чувствительность и четкую корреляцию со стадией заболевания. Показано, что уровни ПСА ниже 15 нг/мл и выше 40 нг/мл являются достаточно четкими признаками отсутствия или наличия пенетрации капсулы, инвазии в семенные пузырьки и метастазов в тазовые лимфоузлы. Увеличение уровня ПСА до значений около 20 нг/мл и выше является высокоспецифичным даже при нормальных показателях ПРИ предстательной железы. Уровень ПСА более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение регионарных лимфатических узлов у 66% больных, а результаты ПСА более 100 нг/мл указывают на 100% регионарное или отдаленное метастазирование.

Наибольшие трудности при интерпретации данных по содержанию общего ПСА в сыворотке крови возникают в отношении мужчин с уровнем ПСА в диапазоне от 4 до 10 нг/мл, именуемом «серой зоной», так как в эту группу наряду с больными РПЖ попадают пациенты, страдающие простатитом и ДГПЖ. Более 20-30% мужчин с уровнями ПСА между 4 и 10 нг/мл фактически будут имеет РПЖ, это значит, что оставшиеся 70-80% мужчин подвергнутся ненужным биопсиям. И наоборот, уровни ПСА в пределах нормального диапазона 0 - 4 нг/мл не исключают возможность наличия РПЖ. [5]

Учитывая актуальность проблемы выявления РПЖ на ранних стадиях на основе оценки уровня ПСА, было проведено несколько крупных исследований, подтвердивших остающуюся значимость ПСА-диагностики в скрининге РПЖ.

В 2004 году, Stamey с соавторами подвергли сомнению продолжающуюся роль ПСА-теста с последующими анализами корреляции между уровнями ПСА и гистологией образцов РПЖ собранных более, чем за 20 лет в Медицинском Центре Стенфордского Университета в США. В течении раннего периода исследования (1983-1988 гг.), наблюдалась высокая корреляция между ПСА и величиной индекса рака; однако, в последние годы (1999-2003 гг.) эта корреляция снизилась. Авторы сделали вывод, что скрининг ПСА в настоящее время выявляет только ДГПЖ, а не РПЖ. Наблюдаемое снижение коэффициента корреляции в течение долгого времени не было неожиданным, потому что в эру пре-ПСА более вероятно было встретить мужчин с пальпируемыми, запущенными опухолями; однако, сегодня, как результат ПСА скрининга, большинство мужчин - с непальпируемыми опухолями. Хотя в прошлом ПСА имел более высокую корреляцию с объемом опухоли, он вовсе не обязательно являлся маркером излечимого рака. Кроме того, процент опухолевого индекса, состоявший из 4 и 5 баллов по Глисону оставался стабильным на протяжении 20-летнего исследования. [6]

В 2004 году Thompson IM с соавторами опубликовали результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследование по изучению возможности профилактики РПЖ финастеридом (PCPT), включившее 18882 больных РПЖ. 9459 (50%) испытуемых получали плацебо. У 2950 из 9459 (31,2%) пациентов, получавших плацебо, уровень ПСА составлял менее 4 нг/мл, а данные ПРИ и ТРУЗИ не отличались от нормы. Медиана наблюдения составила 7 лет. Всем испытуемым в конце исследование выполняли биопсию предстательной железы (ПЖ) под контролем трансректального ультразвукового исследования. Исследование показало, что у 449 (15,2%) больных из 2950 с ПСА < 4 нг/мл, нормальными данными ПРИ и ТРУЗИ обнаружен РПЖ при биопсии. Вероятность выявления РПЖ при биопсии в зависимости от уровня ПСА по данным исследования PCPT представлена в таблице №1:

Таблица №1: взаимосвязь между уровнем ПСА, частотой встречаемости РПЖ и низкодифференцированными опухолями ПЖ.

Уровень ПСА, нг/мл