Желудочно-кишечные осложнения при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (по материалам исследования CONDOR)

Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Согласно мнению Ассоциации ревматологов России ни один из существующих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в ходе многочисленных рандомизированных клинических исследований не показал значимого преимущества лечебного действия. В связи с этим актуальным становится выбор НПВП, опирающийся на характер, длительность и степень выраженности нежелательных явлений препарата в процессе терапии.

На сегодняшний день в мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных о побочных эффектах терапии НПВП, прежде всего, об их токсическом влиянии на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Известно, что НПВП-индуцированное эрозивно-язвенное повреждение может быть локализовано практически в любом отделе пищеварительного тракта. Однако традиционно предметом дискуссии является НПВП-индуцированное повреждение слизистой гастродуоденальной зоны. Приверженность традициям доходит до того, что в сознании большинства врачей понятия «НПВП-индуцированное повреждение пищеварительного тракта» и «НПВП-гастропатия» являются абсолютными синонимами. Тем не менее, токсическое воздействие НПВП на тонкую кишку (НПВП-индуцированная энтеропатия), несмотря на относительно редкое обсуждение в литературе, встречается значительно чаще, чем принято считать.

По данным A. Lanas и соавт. [1], осложнения в гастродуоденальной зоне наблюдаются примерно в 5 раз чаще, чем осложнения в тонкой и толстой кишке. При этом частота летальности от НПВП-индуцированных желудочно-кишечных осложнений практически одинакова в случае локализации патологического процесса как в гастродуоденальной зоне, так и в нижних отделах ЖКТ. По данным I. Bjarnason и соавт. [2], количество побочных эффектов НПВП в отношении дистальных отделов кишечника может даже превышать таковое в отношении гастродуоденальной зоны. M.J.S. Langman и соавт. [3] подчеркивают, что основная причина интестинальных перфораций или кровотечений была связана именно с приемом НПВП. A.J. Morris [4] при изучении историй болезни 46 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, отметил, что в 41% случаев имела место железодефицитная анемия с характерной картиной гиперемии и изъязвлений при энтероскопии. W.F. Kessler и соавт. [5] провели ретроспективное исследование распространенности хирургических осложнений со стороны тонкой кишки, вызванных приемом НПВП. Вдвое чаще язвы локализовались в подвздошной кишке, чем в тонкой, причем в 50% случаев выявлено ее распространенное поражение. Осложнения, связанные с нестероидными язвами, в 50% случаев проявлялись кровотечением, в 33% - перфорацией и в 17% - кишечной обструкцией. Известно также, что у пациентов, длительно принимающих НПВП, развиваются воспалительные изменения в тонкой кишке на фоне анемии и гипоальбуминемии, которые могут сохраняться в течение 16 мес после отмены препарата [6, 7]. В целом приведенные исследования показали, что тонкая кишка достаточно часто является зоной хронической кровопотери у больных, принимающих НПВП.

Открытие двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) побудило многих исследователей искать возможность для избирательного подавления активности ЦОГ 2 при минимальном влиянии на ЦОГ 1. Однако поскольку НПВП-индуцированное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки может быть связано не только с ингибированием простагландинов, на начальном этапе было неясно, насколько селективное подавление активности ЦОГ 2 способно уменьшить явления НПВП-энтеропатии. Обнадеживающими явились результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых было продемонстрировано, что селективные ЦОГ 2-ингибиторы не проявляют таких гастротоксических свойств, как традиционные НПВП. В 1999 г. группа исследователей во главе с I. Bjarnason [8] опубликовала обзор экспериментальных исследований, в котором сравнивали влияние селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ на интенсивность и темпы кишечной проницаемости, а также суммарную площадь повреждений тонкокишечного эпителия при применении индометацина, диклофенака, мелоксикама и целекоксиба в эквивалентных дозах. При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование селективного ингибитора ЦОГ 2 целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ по сравнению с таковой при приеме неселективных ингибиторов ЦОГ (индометацина, диклофенака). По данным J.L. Goldstein [9], при сравнительной оценке влияния на слизистую оболочку тонкой кишки неселективных НПВП (напроксен), принимаемых совместно с омепразолом, и монотерапии целебрексом было показано 9-кратное уменьшение подобных повреждений при использовании целекоксиба.

НПВП-индуцированная энтеропатия с точки зрения эпидемиологии и последствий является клинически значимым патологическим процессом. Понимание серьезности данной проблемы, с одной стороны, требует контроля за возникновением и течением патологического процесса в тонкой кишке на фоне приема НПВП, а с другой - позволяет проводить целенаправленную и патогенетически обоснованную профилактику НПВП-индуцированной энтеропатии.

Существующие в настоящее время подходы к снижению риска осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, ассоциированных с применением НПВП, рекомендуют использовать неселективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы (ИПП) или ЦОГ 2-селективные НПВП в виде монотерапии [10–12]. Однако данные, основанные на предшествующих работах [13–16], предполагают, что обе стратегии снижают риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ, однако в них не оценен риск развития изменений в нижних отделах ЖКТ. Применение НПВП связано также с повреждением тонкой кишки и ободочного отдела толстой кишки [13, 17, 18], что может проявляться кровотечением, образованием язв, скрытой кровопотерей или развитием анемии. Данные факты позволяют предположить, что применение ЦОГ 2-селективных НПВП (целекоксиб) ассоциировано с меньшим риском повреждения слизистой оболочки тонкой кишки по сравнению с использованием неселективных НПВП в сочетании с ИПП [19, 20]. Так как повреждение тонкой кишки и ободочного отдела толстой кишки не является кислотозависимым, можно предположить, что риск клинических осложнений со стороны ЖКТ, ассоциированных с приемом целекоксиба, будет ниже по сравнению с таковым при приеме диклофенака в сочетании с омепразолом. Чтобы подтвердить это предположение, необходимы результаты исследования сравнительного влияния терапии целекоксибом и комбинацией неселективных НПВП в сочетании с ИПП на риск развития осложнений на протяжении всего ЖКТ.

Исследование CONDOR

В 2010 г. были представлены результаты сравнительного исследования влияния терапии целекоксибом и комбинацией диклофенака с омепразолом у пациентов с остеоартрозом и ревматоидным артритом на риск развития желудочно-кишечных осложнений - исследование CONDOR [21].

Исследование было проведено в 32 странах на клинических базах 196 исследовательских центров. В исследование были включены пациенты в возрасте 18–60 лет с клиническим диагнозом «остеоартроз» или «ревматоидный артрит», регулярно принимавшие НПВП в течение по крайней мере 6 мес и имевшие указание в анамнезе на наличие гастродуоденальных язв и кровотечений или их отсутствие. Тест на Helicobacter pylori на момент скрининга у них был отрицательным. Из исследования исключали пациентов, принимающих антитромбоцитарные или антикоагулянтные препараты, страдающих ИБС, сердечной недостаточностью, облитерирующими заболеваниями периферических артерий, т. е. имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Пациенты, включенные в исследование (4484), были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы лечения: 2238 пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в день, и 2246 пациентов, леченных диклофенаком медленного высвобождения в дозе 75 мг 2 раза в день + омепразол 20 мг 1 раз в день в течение 6 мес.

Обследование и наблюдение пациентов продолжалось в течение всего периода лечения (6 мес). Дизайн исследования предполагал фиксированные визиты пациентов к врачу, во время которых им проводили физикальное обследование, оценивали соблюдение режима приема исследуемых препаратов, действие сопутствующих препаратов, безопасность терапии, определяли показатель общей оценки артрита пациентом [22], уровень гемоглобина и гематокрита, биохимические маркеры. Безопасность терапии оценивали на основании данных физикального осмотра, лабораторных исследований и с помощью регистрации нежелательных явлений. Ввиду отсутствия критериев оценки изменений как верхних, так и нижних отделов ЖКТ в качестве стандарта был выбран сложный критерий оценки клинически значимых изменений со стороны всего ЖКТ, включающий клинически значимые изменения верхних или нижних отделов ЖКT [23]. Этот критерий позволяет оценить несколько потенциальных исходов, значимых для клинической практики, - от прекращения лечения из-за предполагаемой скрытой кровопотери до госпитализации в стационар в связи с жизнеугрожающими осложнениями.

За время наблюдения в группах терапии было установлено 253 случая развития желудочно-кишечных осложнений (71 в группе целекоксиба и 182 в группе диклофенак+омепразол), из них 20 клинически значимых желудочно-кишечных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб, и 81 у пациента, принимавшего диклофенак+омепразол. Доля пациентов, которые достигли первичного критерия эффективности в течение 6 мес терапии, составила 0,9% (0,5–1,3) в группе принимавшего целекоксиб и 3,8% (2,9–4,3) в группе получавших диклофенак+омепразол (p<0,0001). Коэффициент риска составил 4,3 (2,6–7,0) в пользу целекоксиба, т. е. риск развития клинически значимых желудочно-кишечных осложнений в группе пациентов, получавших целекоксиб, был в 4 раза ниже, чем у пациентов, принимавших диклофенак+омепразол. Основные показатели изменений со стороны ЖКТ представлены в таблице.

Таблица. Желудочно-кишечные осложнения при лечении целекоксибом и диклофенаком в комбинации с омепразолом