Синдром язвы желудка

13.12.2014

Синдром язвы желудка у лошадей (EGUS) является сложным и многофакторным заболеванием, и заболеваемость им составляет 25-51 % у жеребят и 60-90 % у взрослых лошадей, в зависимости от клинических признаков, сопутствующих клинических заболеваний, степени активности и местоположения язвы в желудке.

ПАТОГЕНЕЗ

EGUS у жеребят и лошадей возникает вследствие нарушения равновесия между факторами агрессии слизистой (соляная кислота, пепсин, желчные и органические кислоты) и факторами защиты слизистой (бикарбонат, слизь). Поскольку железистые слизистые содержат больше факторов защиты, чем нежелезистые, причины возникновения язв на них различны. Слизисто-бикарбонатный слой покрывает поверхность железистой слизистой. Простагландин E2 обеспечивает секрецию данного слоя и увеличивает в слизистой кровоток и выработку слизи и бикарбоната. Таким образом, подавление синтеза простагландинов уменьшает кровоток в слизистой и выделение слизи и бикарбоната и увеличиваег выделение железистой слизистой желудочного сока. Кроме того, простагландины поддерживают целостность нежелезистой и железистой слизистой посредством стимуляции выработки активных поверхностных защитных фосфолипидов, усиления восстановления слизистой и предупреждения разбухания клеток путем стимуляции переноса натрия. Стресс вследствие родов у жеребят и стресс при нагрузке и тренинге у взрослых лошадей ведет к выделению избытка эндогенных кортикостероидов, которые подавляют синтез простагландинов. Такое уменьшение простагландинов приводит к разрушению факторов защиты слизистых.

Язва железистой слизистой образуется под воздействием кислоты, но, возможно, также возникает вследствие сопутствующего заболевания или разрушения факторов защиты слизистой. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут запускать механизм последних. У жеребят НПВС приводят к образованию язв железисто-сквамозной слизистой, а при вскрытии шести из восьми взрослых лошадей, которым давали большие дозы фенилбутазона, были обнаружены поражения слизистой желудка. НПВС подавляют циклооксигеназу, которая в свою очередь подавляет выработку простагландина E2, что приводит к повышенной секреции желудочного сока, уменьшению кровотока в слизистой и разрушению слизисто-бикарбонатного барьера. В одном исследовании в Южной Калифорнии у скаковых лошадей было обнаружено отсутствие взаимосвязи между применением НПВС и язвами желудка; однако, язвы у данных лошадей располагались главным образом в нежелезистой области, что может быть вызвано другим механизмом. Как ни странно, имеется взаимосвязь между применением фуросемида и уменьшением количества язв желудка, возможно, в результате положительного действия на сосудистую сеть желудка. Поэтому степень кровотока в желудке, вероятно, играет главную роль в образовании язв железистой слизистой. Язвы нежелезистой слизистой в основном возникают вследствие длительного воздействия соляной кислоты (HCl), пепсина, желчных и органических кислот (например, летучих жирных кислот [VFA]) - аналогично гастроэзофагеальному рефлюксу (GERD) у людей. Чрезмерное воздействие HCl и в меньшей степени VFA (уксусной, масляной, пропионовой и валериановой кислот) является главной причиной образования язв нежелезистой слизистой. Нежелезистая слизистая не имеет слизистого слоя и реагирует на раздражение кислотами утолщением кератинового слоя, который обеспечивает лишь минимальную защиту от кислот и пепсина. Образование поражений в желудке также связано с десквамацией многослойного плоского эпителия желудка, поскольку замена слущенного эпителия у жеребят, по-видимому, замедлена. Образование язв в желудке у взрослых лошадей в значительной степени зависит от желудочного pH. В одном исследовании pH плоского эпителия был ниже, чем в железистой слизистой, причем наименьшие показатели pH были рядом с крайней складкой, где чаще всего возникают язвы. Примерно у 50 % лошадей с умеренной или тяжелой язвенной болезнью pH был значительно ниже, чем у лошадей с малым количеством язв или с их отсутствием.

Аналогичные исследования жеребят показали отсутствие различий между pH на поверхности слизистой в идентичных областях желудка у жеребят с поражениями или без них. Однако у жеребят, находящихся в лежачем положении, и тех, за которыми нерегулярно ухаживали, показатели pH желудочного сока были ниже, что говорило о том, что молоко усиливает выделение желудочного сока, а лежачее положение усиливает воздействие кислоты на нежелезистую слизистую. Замедление опорожнения желудка или уменьшение моторики также способствует образованию язв у новорожденных жеребят с сопутствующими заболеваниями или замедлением опорожнения желудка.

Органические кислоты действуют синергически с HCl, вызывая язвы у лошадей. Например, было обнаружено, что VFA или жирные кислоты с короткой цепью, выработанные в качестве побочных продуктов при ферментации углеводов, при низком pH вызывают повреждение нежелезистой слизистой в желудке лошадей. Это происходит вследствие того, что при низком pH VFA становятся недиссоциированными и способны проникать в клетки нежелезистого эпителия, что приводит к подкислению, разбуханию клеток, воспалению и образованию язв. Было установлено, что VFA присутствуют в желудках лошадей в достаточном количестве, что приводит к повреждению кислотой. Поскольку спортивные лошади потребляют пищу, богатую ферментируемыми углеводами, VFA, образуемые местными бактериями, вызывают повреждение кислотой и появление язв на нежелезистой слизистой. У других видов животных и, возможно, у лошадей соли желчных кислот из дуоденального рефлюкса и пепсин также провоцируют язвенную болезнь желудка. Желчные кислоты повышают проницаемость нежелезистой слизистой для ионов водорода, тем самым оказывая синергическое действие наряду с кислотами и вызывая изъязвления слизистой.

Было установлено, что лишение пищи является причиной образования язв на нежелезистой слизистой из-за повторного воздействия высокой кислотности на нежелезистую слизистую. Например, лошади, которых постоянно кормят сеном, имели более высокие средние показатели pH желудочного сока за 24 часа (3,1) по сравнению с голодными лошадьми (1,6). Кроме того, вид грубого корма и расписание кормления могут способствовать образованию язв желудка. В одном исследовании у лошадей, которых кормили сеном люцерны, был гораздо более высокий pH желудочного сока и реже возникали язвы желудка по сравнению с лошадьми, которых кормили разнотравным сеном. Высказывались предположения, что сено люцерны обладает защитным действием на слизистую из-за содержания в нем кальция и/или белков. Было установлено, что в целом большое содержание грубого корма в питании стимулирует выделение слюны с большим содержанием бикарбоната, что усиливает выделение желудочного сока.

Helicobacter pylori считается основной причиной возникновения язв желудка у людей, но данный микроорганизм у лошадей не встречается. Однако в недавнем исследовании Helicobacter-специфическая ДНК была изолирована из железистого и плоского эпителия желудков семи лошадей, в том числе двух лошадей со сквамозной эрозией и одной лошади с эрозией железистого эпителия. Данное исследование показывает, что Helicobacter spp. возможно, является причиной EGUS. Многие другие виды бактерий вызывают поражения у лошадей, но ни одна не является патогенной.

Одной из причин образования язв желудка является стресс. Например, в одном исследовании у 35 % жеребят со стрессом в результате сопутствующих клинических заболеваний наблюдались изъязвления железистой слизистой желудка. Также язвенные поражения гораздо чаще встречались и носили более тяжелый характер у взрослых лошадей с повышенной нагрузкой, возможно, из-за ее стрессового влияния. Нагрузка может явиться причиной образования язв желудка из-за того, что она замедляет опорожнение желудка или повышает выделение желудочного сока. В Южной Калифорнии у 81 % скаковых лошадей, занимающихся активными тренировками, были язвы желудка, при этом язвенная болезнь протекала тяжелее у животных, демонстрирующих плохие спортивные результаты. Из 67 породистых скаковых лошадей при гастроскопическом исследовании, проведенном на ипподроме в Мериленде, у 93 % наблюдалось одно или несколько поражений слизистой желудка. Кроме того, в ходе недавнего исследования, проведенного на стандартбредных рысистых лошадях в Квебеке, Канада, у 63 % из них, активно выступающих, имелись язвы желудка.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Язвы желудка у жеребят

У жеребят всех возрастов может возникать язвенная болезнь желудка. У жеребят были выделены четыре отдельных клинических синдрома: латентные (субклинические) язвы; активные (клинические) язвы; перфоративные язвы с диффузным перитонитом и привратниковые стриктуры после исчезновения язв, приводящие к торможению опорожнения желудка. Самым распространенным синдромом у жеребят, очевидно, является клинически бессимптомная, или латентная язвенная болезнь желудка. Такие язвы обычно можно обнаружить в нежелезистой слизистой вдоль большой кривизны возле крайней складки, но также они могут находиться в железистой слизистой. Этот вид язв часто встречается у жеребят моложе 4 месяцев. Субклиническис язвы заживают без лечения, и их можно случайно обнаружить при вскрытии.

Активные язвы обычно возникают у жеребят в возрасте 9 месяцев и моложе. Такие язвы обнаруживаются главным образом в нежелезистой слизистой вдоль большой или малой кривизны рядом с крайней складкой или в железистой слизистой. Клинические признаки возникают при увеличении язвы желудка, когда она становится более диффузной и сращенной с другими тканями. У таких жеребят наиболее частыми клиническими признаками являются диарея и плохой аппетит. Также могут наблюдаться медленный рост, жесткость гривы, большой живот, бруксизм (скрежетание зубами - прим. перев.), дорсальное лежачее положение, избыточное слюноотделение, прерывистое сосание и колики. У жеребят с большими язвами колики носят более тяжелый характер, жеребята вертятся, лежат в дорсальном положении и более чувствительны к абдоминальной пальпации в каудальном направлении к мечевидному отростку. Эти признаки возникают вследствие растяжения желудка и гастроэзофагеального рефлюкса.

Перфоративные язвы желудка встречаются редко, но могут возникать в нежелезистой слизистой (чаще всего) и железистой слизистой желудка или в двенадцатиперстной кишке жеребят. Такой вид язв приводит к диффузному перитониту, который почти всегда имеет смертельный исход. Клинические признаки часто отсутствуют вплоть до разрыва желудка. После этого у жеребят появляются прогрессирующие признаки эндотоксемии, растяжения живота и колики. Жеребятам, находящимся в группе риска, проводится профилактическое лечение для предупреждения разрыва желудка.

Язвы привратника желудка и двенадцатиперстной кишки редко встречаются у жеребят и в процессе исчезновения вызывают стриктуры и торможение опорожнения желудка. Этот вид язвенного синдрома может наблюдаться у жеребят всех возрастов, но особенно уязвимы жеребята в возрасте от 3 до 5 месяцев. При язвах двенадцатиперстной кишки и привратника у жеребят клинические признаки могут отсутствовать, но если они все же имеются, они обычно связаны с торможением опорожнения желудка. Клиническими признаками торможения опорожнения желудка являются бруксизм, истечение молока, повышенное слюноотделение, необильная диарея, колики после приема пищи и скудный кал. У жеребят наблюдается аспирационная пневмония, холангит, эрозивный эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюс GERD и тяжелая язвенная болезнь желудка. В тяжелых случаях дуоденальные стриктуры и торможение опорожнения желудка могут привести к обезвоживанию организма и системному гипохлоремическому метаболическому алкалозу.

Язвы желудка у годовалых и взрослых лошадей

Клинические синдромы язвы желудка у годовалых и взрослых лошадей имеют важное экономическое значение, но выяснены не до конца. Чаще всего встречаются бессимптомные язвы или язвы без клинических признаков, но могут наблюдаться и язвы с клиническими проявлениями, язвы двенадцатиперстной кишки, дуоденальные стриктуры, эрозивный эзофагит и разрыв желудка. Язвы желудка образуются главным образом на нежелезистой слизистой рядом с крайней складкой вдоль большой и малой кривизны. Язвы железистой слизистой реже встречаются у годовалых и взрослых лошадей, чем у жеребят. Такие язвы часто связаны с применением у первых НПВС. Многоочаговые язвы на нежелезистой слизистой желудка в легкой форме обычно наблюдаются у годовалых и двухлетних лошадей, участвующих в тренировках, без клинических признаков. У лошадей данной возрастной группы могут отсутствовать клинические признаки, даже при тяжелой форме язвенной болезни. Важными факторами риска для образования язв в данной возрастной группе являются тренировки, стресс, вызванный сопутствующим заболеванием и применение НПВС. У лошадей признаки язвы включают острые и рецидивирующие колики, плохое телосложение, частичную анорексию, слабую активность, плохой аппетит и изменения в поведении. Язвы желудка протекают более тяжело у лошадей с клиническими признаками, чем у лошадей без клинических признаков, и являются главной причиной колик или могут возникать вследствие других заболеваний желудочно-кишечного тракта. Нередко наблюдается отсутствие взаимосвязи между клиническими признаками и тяжестью язвенной болезни желудка, обнаруженной по данным эндоскопии.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика язвенной болезни желудка производится на основании клинических признаков, эндоскопического исследования и реакции на лечение. Клинические признаки включают бруксизм, птиализм (повышенное слюноотделение), колики, пониженную активность, желудочный рефлюкс, упадок сил, отсутствие аппетита и боль в брюшной полости (иногда приводящую к лежачему положению).

Для подтверждения наличия язв желудка, определения местоположения и тяжести поражений и анализа реакции на лечение требуется проведение эндоскопического исследования. У взрослых лошадей гастроскопическое исследование проводится с помощью 2-метрового эндоскопа. Однако для жеребят в возрасте 30-40 дней может быть достаточно эндоскопа длиной 110-140 см. Эндоскоп проводят через носовые ходы в пищевод и далее в желудок. Желудок наполняют воздухом, и производится оценка железистой и нежелезистой слизистой на наличие поражений желудка.

Поражения желудка главным образом встречаются вдоль крайней складки желудка в сквамозной слизистой. У жеребят в возрасте 60 дней и моложе поражения чаще наблюдаются в многослойном плоском эпителии рядом с крайней складкой, чем в железистой слизистой. У жеребят с другими клиническими заболеваниями, например диареей, вызванной ротавирусом, или септицемией, поражения иногда возникают в железистой слизистой. У старших жеребят поражения чаще встречаются вдоль крайней складки и на малой кривизне в сквамозной слизистой, возможно, вследствие повышенной зрелости факторов защиты слизистой в железистой части.

ЛЕЧЕНИЕ

Существует несколько видов препаратов для лечения язв желудка. Сюда входят антациды, Н2-рецепторные антагонисты, сукральфат, аналоги простагландинов и омепразол. Такие виды лечения обладают различным механизмом действия, и препараты и дозировки для лошадей приведены в табл. 3.4-1. Схема лечения язвы показана на рис. 3.4-1.

Эффективность антацидов, в том числе питательных лекарственных веществ, пока не была определена для лечения язвы желудка. Указанные препараты применяются для облегчения клинических признаков или, возможно, для предупреждения повторного возникновения язв желудка после успешного лечения Н2-антагонистами. Антациды включают гидроксид алюминия, гидроксид магния и карбонат кальция. Многие антациды представляют собой смесь гидроксидов алюминия и магния. Соли магния и карбонат кальция быстро вступают в реакцию по нейтрализации кислоты, но их эффективное действие продолжается недолго. Например, при применении 180 мл сочетания алюминия с гидроксидом магния (Маалокс) pH желудочного сока у лошадей на 15-30 минут становится выше 3,0. Таким образом, пероральное применение 200-250 мл алюминия/гидроксида магния, содержащих антацид, 3-6 раз в день помогает предупредить повторное возникновение клинических признаков, но, по-видимому, не является эффективным для лечения язвы желудка.

Н2-рецепторные антагонисты подавляют выделение HCl путем связывания и конкурентного подавления гистаминного Н2-рецептора париетальных клеток. При активации данного рецептора обычно происходит активация аденилат циклазы с образованием циклического аденозин монофосфата (цАМФ). Лечение 55 лошадей с язвой желудка Н2-рецепторным антагонистом у 32 лошадей привело к устранению поражений или улучшению, подтвержденному путем эндоскопии. Ранитидин (Зантак) и циметидин (Тагамет) являются двумя препаратами этого типа, применяемыми у лошадей. Данные препараты помогают устранению желудочных поражений у жеребят и взрослых лошадей. Дозировка ранитидина обычно составляет 6,6 мг/кг через каждые 8 часов. Ранитидин выпускается в виде сиропа, в жидкой форме и в виде инъекций. Из 32 лошадей, которых лечили ранитидином, у 16 наблюдались значительные улучшения состояния желудочных поражений и полное выздоровление. Однако в данное исследование не были включены контрольные лошади, не подвергавшиеся лечению. Циметидин не обладает столь эффективным действием, как ранитидин, и дается в максимальной дозе 25 мг/кг через каждые 6-8 часов. Циметидин выпускается в форме таблеток, в жидкой форме и в виде инъекций и может вводиться внутривенно или внутримышечно по 6,6 мг/кг через каждые 6 часов. Меньшие дозы уменьшают неудобства, причиняемые язвами, но неэффективны для лечения язвы желудка. Лечение должно продолжаться в течение 14-21 дня. Время заживания язв бывает различным в зависимости от конкретных лошадей.

Сукральфат (Carafate) является сульфатированным полисахаридом, который представляет собой сочетание октасульфата и гидроксида алюминия. Механизм его действия состоит в прилипании к изъязвленной слизистой с образованием белкообразной пленки, стимуляции синтеза простагландина E1 и секреции слизи. Сукральфат лучше всего применять в сочетании с лечением Н2-антагонистом для энергичного подавления выделения кислоты, помимо повышения защитных факторов слизистой. Данный препарат выпускается в форме таблеток и применяется в дозировке 20-40 мг/кг через каждые 8 часов. Сукральфат также инактивирует пепсин и адсорбирует желчные кислоты. Однако, в 14-дневном исследовании по сравнению сукральфата (22,0 мг/кг перорально) с кукурузным сиропом сукральфат обладал не большей эффективностью в заживлении язв, чем кукурузный сироп.

Для лечения язв применяются аналоги простагландинов, главным образом синтетический простагландин E2 (Cytotec). Эти препараты усиливают защиту слизистой путем стимуляции образования слизи и бикарбоната и помогают при лечении и предупреждении язв желудка, вызванных НПВС. В число побочных эффектов при применении синтетических простагландинов у людей входят боль в брюшной полости, диарея, вздутие живота и спазмы. Эти побочные эффекты также встречаются у лошадей. По имеющимся данным доза цитотека, равная 1-4 мкг/кг массы тела перорально ежедневно один раз в день, значительно уменьшает количество свободной кислоты в желудке лошадей.

Принцип действия омепразола, заменителя бензиме-дазола и ингибитора протонового насоса, основан на блокировке секреции H+ в Н+/К+ аденозинтрифосфатазном насосе (протоновый насос) с париетальными клеточными мембранами. Омепразол необратимо связывается с этим ферментом, что объясняет его длительную блокаду секреции кислоты. Действие омепразола состоит в полном подавлении секреции кислоты и у лошадей может продолжаться до 27 часов в зависимости от дозы. Внутривенное введение 0,5 мг/кг уменьшает секрецию желудочного сока более чем на 90 % в течение 30 минут и значительно помогает для заживления язв желудка у лошадей, вызванных приемом НПВС. Паста омепразола (4,0 мг/кг; GastroGard) при ежедневном пероральном применении раз в день у скаковых лошадей с усиленной нагрузкой вызывала значительное улучшение (более 90 %) при лечении язв желудка и заживление язв (77 %) по сравнению с контрольными лошадьми, не принимавшими лечение. Полные и половинные дозы пасты омепразола предупреждают рецидивы язвы желудка. GastroGard является единственным видом лечения при язвах, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, и применяется для лечения и предупреждения рецидивов. Современные рекомендации по лечению язв составляют 4 мг/кг перорально ежедневно раз в день, а для профилактики рецидивов 2,0 мг/кг перорально ежедневно раз в день.