Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при желчнокаменной болезни

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) по праву признана одним из самых распространенных заболеваний и уступает лидерство в этой печальной статистике лишь атеросклерозу, оставив позади язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. В этой связи проблема лечения "болезни благополучия", как образно иногда именуют ЖКБ, относится к числу наиболее важных и актуальных в современной медицине.

Статистические данные лишь подтверждают это. Так, по сведениям различных авторов, ЖКБ выявляется у 10 - 40% населения различных возрастов, начиная с эмбрионального периода. Прослеживается явная тенденция к увеличению заболеваемости ЖКБ: если в период с 1911 по 1931 гг. конкременты в желчном пузыре на аутопсии обнаруживали лишь в 1,1% случаев, то в 1956-1985 годах уже в 14,4%.

Ежегодно в мире проводится около 2,5 млн. операций на желчевыводящих путях, при этом в нашей стране до 100000 холецистэктомий в год, а в США - в 5-6 раз больше.

Развивающиеся в последние годы неоперативные методы лечения холецистолитиаза, в частности, экстракорпоральная литотрипсия (ЭКЛТ) и литолитическая терапия, несмотря на атравматичность и практическую безопасность, не всегда эффективны и не являются радикальными и, следовательно, не могут заменить операцию холецистэктомии. Оперативное лечение, таким образом, является "золотым стандартом" в лечении ЖКБ.

Широкомасштабными эпидемиологическими исследованиями установлено, что основными факторами риска ЖКБ являются наследственность, избыточная масса тела, гиперлипидемия, принадлежность к женскому полу. Последний фактор усиливается тем, что увеличение заболеваемости женщин холестериновым холелитиазом начинается уже с периода полового созревания, тогда как у мужчин она совершенно не связана с гормональными перестройками. В возрасте до 25 лет у женщин камни в желчном пузыре обнаруживают в 3,1%-4,8% случаев. Если дать оценку в целом, то женщины страдают холестериновым холелитиазом в 2-6 раз чаще мужчин.

Интерес к проблеме лечения ЖКБ в последние годы, как это ни парадоксально, ограничился очень узким кругом вопросов, которые характеризуются в основном разработкой и усовершенствованием различных методов хирургического и неоперативного лечения (лапароскопическая холецистэктомия, экстракорпоральная литотрипсия и т.д.).

Это, однако, не изменило определенную неудовлетворенность хирургов и гастроэнтерологов последствиями операций и дробления камней в желчном пузыре, в связи с чем в последние годы появились критические подходы к оценке отдаленных результатов хирургических вмешательств и экстракорпоральной литотрипсии.

Новый взгляд на эту чрезвычайно важную проблему на фоне последних достижений клинической физиологии позволил в определенной степени переосмыслить существовавший на протяжении многих лет хирургический оптимизм, дополнить ранее сложившиеся традиционные взгляды на многие вопросы лечения ЖКБ.

Этиология и патогенез

Целью всех хирургических вмешательств на органах пищеварения (ЖКБ при этом не является исключением) является удаление либо всего патологически измененного органа, либо его части. Впоследствии подразумевается полное выздоровление пациента (идеальная мечта всех хирургов) и отсутствие необходимости временной или постоянной коррекции нарушений процессов пищеварения, этиопатогенетически взаимосвязанных с проведенной операцией.

До сих пор в хирургических кругах существует мнение о том, что пациенты, перенесшие операцию холецистэктомии, не нуждаются в какой-либо дальнейшей медикаментозной "вспомогательной" коррекции, т.е. само по себе удаление желчного пузыря вместе с конкрементами "автоматически" устраняет факторы, способствовавшие развитию и прогрессированию заболевания.

На самом деле все происходит иначе. Любая операция, выполненная по поводу ЖКБ или ее последствий, связана с развитием в дальнейшем сложных патофизиологических процессов, приводящих к нарушению переваривания и всасывания пищи или, согласно современной международной классификации, - малассимиляции. Не вдаваясь в подробности механизмов развития и реализации синдрома малассимиляции, следует отметить, что ее основу составляет дефицит панкреатических ферментов (первичный, связанный с недостаточной выработкой, и вторичный, обусловленный их инактивацией).

Рассмотрим два основных патофизиологических варианта формирования ферментативной недостаточности при ЖКБ. Первый из них подразумевает наличие, помимо камненосительства, других заболеваний органов пищеварения (включая поджелудочную железу), второй - последствия хирургической операции холецистэктомии при ЖКБ.

Ферментативная недостаточность поджелудочной железы, не являющаяся по сути этиологическим фактором большинства заболеваний органов пищеварения (ЖКБ в этом списке - не исключение), приобретает его свойства, становясь одним из важных их патогенетических звеньев. В этой связи персистирование подобного патогенетического фактора в значительной степени поддерживает течение патологического процесса, так как действие любой из причин заболевания реализуется не прямо, а всегда опосредованно, через взаимосвязи с другими физиологическими системами.

В этом аспекте важным в фактическом отношении является вопрос о дальнейшей "судьбе" основной причины болезни после того, как она (болезнь) уже началась. Причина заболевания может сохранять свое значение на всем протяжении страдания, а может, "запустив" патологический процесс, больше уже не играть решающей роли в его прогрессировании, отойти на второй план или вовсе исчезнуть, уступив место другим факторам. С осознанием этого роль ферментативной недостаточности поджелудочной железы при ЖКБ, не связанной с поражением панкреатической паренхимы, становится существеннее и значительнее.

Отсутствие же четких представлений о подлинной этиологии различных, в том числе, казалось бы, детально изученных заболеваний, к которым относится и ЖКБ, является главной причиной того, что их лечение до сих пор ограничивается воздействием на отдельные звенья патологического процесса. В связи с этим после любого хирургического вмешательства, выполненного по поводу ЖКБ, должна следовать заместительная терапия (в данном контексте - буквальная ферментозаместительная терапия) с целью восполнения отдельного звена (имеется в виду отсутствие желчного пузыря и связанных с этим нарушений процессов желчевыведения), выпавшего из целостной системы организма. Игнорирование этого постулата в последующем и служит основным препятствием к восстановлению истинного гомеостаза, который в клиническом понимании следует приравнять к выздоровлению.

Известно, что поджелудочная железа является наиболее "чувствительным к повреждению" органом брюшной полости, ее экзокринная функция снижается при различных непанкреатических заболеваниях пищеварительного тракта.

Работ, посвященных исследованию внешнесекреторной функции поджелудочной железы при ЖКБ нам обнаружить не удалось, однако имеются сведения о развитии в паренхиме этого органа грубых деструктивных изменений при желчекамнеобразовании, характерных для острого панкреатита, которые не вселяют оптимистических надежд на адекватную ферментативную активность поджелудочной железы при пищеварении.

Кратко охарактеризуем основные причины развития синдрома малассимиляции, которые принято подразделять на гастрогенные, гепатогенные, панкреатогенные, энтерогенные и сосудистые (последние подразумевают нарушение кровоснабжения кишечника).

Гастрогенные факторы формируются вследствие дефицита пепсинов и соляной кислоты и частично компенсируются действием панкреатических протеаз при поступлении непереваренных нутриентов в 12-ти перстную кишку. При истощении этих компенсаторных механизмов прогрессирует малассимиляция и формируется нарушение полостного пищеварения. Подобный этиологический фактор специфичен для различных заболеваний желудка, но в большей степени свойственен пациентам, перенесшим резекцию желудка (особенно по методу Бильрот-2 с выключением 12-типерстной кишки из процессов пищеварения). Исключение либо частичное выпадение из фазы пищеварения активного гормонального органа, каковым является 12-типерстная кишка, а также важная регуляторная роль этого органа в интеграции всех видов деятельности поджелудочной железы (главная из них - внешняя секреция) обусловлена выработкой ее слизистой регуляторных гормонов: панкреозимина, стимулирующего отделение панкреатических ферментов; секретина, возбуждающего гидрокинетическую фазу панкреатической секреции; холецистокинина, вызывающего опорожнение желчного пузыря и т.д.

Поломка адаптивно-компенсаторных механизмов пищеварения обусловлена, в первую очередь, выраженным снижением секреторной активности и нарушением ряда физиологических процессов, требующих участия свободной соляной кислоты. Исчезает самый мощный возбудитель секреции печени и поджелудочной железы. Во-вторых, выпадением бактерицидного действия соляной кислоты, вследствие чего верхние отделы тощей и 12-типерстной кишки, в норме стерильные, заселяются микрофлорой, нарушая тем самым микробную экологию пищеварительной системы. Происходящий при этом рост условно-патогенных бактерий способствует нарушению процессов всасывания в кишечнике, неконтролируемому и несвоевременному поступлению в кишечник желчи с нарушением энтерогормонального рефлекса и последующим формированием дополнительных условий для развития на этом фоне внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Эти причины можно отнести к главным пусковым моментам при формировании синдрома малассимиляции вследствие гастрогенных факторов.

Панкреатогенный компонент синдрома малассимиляции обусловлен абсолютным или относительным дефицитом панкреатических ферментов с развитием в последующем стеатореи, креатореи и амилореи на фоне снижения или угнетения процессов переваривания жиров, белков и полисахаридов.

Гепатогенные причины синдрома малассимиляции возникают вследствие нарушения основных функций печени - билисинтетической и билиэкскреторной, что сопровождается (при ЖКБ особенно часто) нарушением моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря (гипокинезией). Изменение структуры желчной мицеллы либо дефицит желчи в активную фазу пищеварения в 12-типерстной кишке нарушают процесс эмульгирования жиров. В этих условиях резко снижается действие панкреатической липазы, катаболизирующей пищевые триглицериды, даже при достаточном в абсолютном значении ее количестве.

Неполноценные в метаболическом плане желчные мицеллы, образующиеся при наличии комплекса гепатогенных факторов малассимиляции, способствуют нарушению всасывания жирорастворимых витаминов. Важно отметить, что наличие панкреатической липазы совсем даже не обязательно для всасывания этой группы витаминов, в связи с чем при истинной (первичной) панкреатической недостаточности дефицита витаминов не наблюдается.

Энтерогенные причины развития синдрома малассимиляции достаточно многочисленные, но главной из них является изменение микроэкологии кишечника, получившей определение дисбиоза.

Fukushima K. полагает, что с усиленным размножением бактерий в тощей кишке (особенно анаэробов) и повышенной их способностью деконъюгировать связанные желчные кислоты и формировать токсические эндогенные соли желчных кислот связано развитие патологических изменений в печени. При микробном обсеменении тонкой кишки происходит выраженное ее повреждение и повышение концентраций в крови холестерина, триглицеридов и других жиров. Развивается стеатоз печени.

Помимо патологического влияния самой микрофлоры, к настоящему времени достаточно хорошо изучена роль микробных эндотоксинов в патогенезе синдрома малассимиляции.

При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально-патогенных грамнегативных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов (ЭТ). Последние, проникая через слизистую кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов. 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамнегативными бактериями. ЭТ повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления.

Микроорганизмы пищеварительного тракта вмешиваются в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующие эндогенный холестерин. Так, бифидобактерии, ингибируя активность ГМГ-КоА - редуктазы, уменьшают выход холестерина из гепатоцитов. Некоторые штаммы кишечных стрептококков усиливают катаболизм холестерина в желчные кислоты.

Клетки кишечника продуцируют соединения, регулирующие метаболическую активность печени и поджелудочной железы. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут оказывать как прямое действие на клеточный синтез холестерина, так и опосредованно, влияя на образование в печени желчных кислот.

Таким образом, кишечные микроорганизмы, проявляя протеинолитическую, гидролитическую или иную биохимическую активность, способны либо модифицировать синтез регуляторных соединений, либо деградировать их, тем самым косвенно изменяя образование в печени холестерина и желчных кислот, воздействуя на процессы инициации синдрома малассимиляции, особенно так называемой гепатогенной его составляющей.

Сосудистый компонент синдрома малассимиляции складывается из микроциркуляторных расстройств в стенке кишки и нарушений макрогемодинамики висцеральных органов. Последнее происходит, как правило, на фоне хронической ишемической болезни органов пищеварения.

Диагностика

Развитие фармакологической промышленности и появление новых высокоэффективных ферментозаместительных препаратов позволяют сегодня при адекватных показаниях полностью восстановить нарушенные процессы переваривания и всасывания пищи.

Отсюда следует главный вывод: залогом успеха ферментозаместительной терапии является своевременная и объективная оценка внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Своевременная диагностика ферментативного дефицита, точная (объективная) оценка его степени, а также постоянное динамическое наблюдение за эффективностью терапии позволяют в значительной мере улучшить качество жизни пациентов с различной патологией желудочно-кишечного тракта.

К клиническим проявлениям экзокринной панкреатической недостаточности относят: чувство тяжести в животе после приема пищи, отрыжку, вздутие и распирание живота, различные расстройства стула (запоры, поносы, увеличение массы кала и изменение его цвета, наличие в нем непереваренной пищи и так называемый "жирный" кал), снижение массы тела.

Приведенные симптомы считаются характерными для ферментативного дефицита поджелудочной железы, однако столь "яркая" клиническая картина отмечается лишь у небольшого числа пациентов при тяжелых нарушениях функции поджелудочной железы (при экзокринном дефиците более чем на 90%).

Нарушение функционального состояния поджелудочной железы не всегда сопровождается грубыми изменениями ее морфологического строения. В связи с этим такие методы исследования, как компьютерная томография, ядерно-магнитный резонанс, ангио- и рентгенография, ультразвуковое исследование либо совсем малоинформативны в оценке состояния внешней секреции поджелудочной железы, либо позволяют лишь косвенно судить о ней.

В настоящее время основным методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы является лабораторное тестирование.

Существует два основных направления в диагностике панкреатического дефицита:

  • прямые методы, связанные с определением уровня ферментов поджелудочной железы в различных средах (панкреатический сок, дуоденальное содержимое, кал, моча, плазма крови).
  • косвенные методы, основанные на оценке ферментативной активности поджелудочной железы по состоянию переваривающей способности ее секрета (копрологическое исследование, тест с парааминобензойной кислотой (РАВА-тест), дыхательные пробы).

Ведущим методом оценки экзокринной функции поджелудочной железы принято считать изучение базального и стимулированного секрета поджелудочной железы, получаемого либо непосредственно из панкреатического протока, либо при дуоденальном зондировании. Основными представителями такого типа исследований являются панкреозимин-секретиновый тест и проба Лунда.

Панкреозимин-секретиновый тест считается "золотым стандартом" в диагностике внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы при различных ее заболеваниях. Однако при экзокринной недостаточности, обусловленной нарушением желудочной или кишечной фаз секреции панкреатического сока, метод теряет все свои положительные качества. Тест основан на оценке базальной, а затем и стимулированной секреции под воздействием гормональных раздражителей. Так, введение панкреозимина стимулирует выброс панкреатических ферментов, а секретин способствует выведению бикарбонатов ацинозной тканью поджелудочной железы. Панкреатический сок аспирируется либо при канюлировании панкреатического протока, либо (что выполняется значительно чаще) через специальный двух- или трехканальный дуоденальный зонд. Производится оценка показателей общего объема секреции, концентрации бикарбонатов, уровней амилазы, липазы, трипсина.

Упрощенный вариант оценки содержания ферментов поджелудочной железы в дуоденальном содержимом осуществляется посредством введения в двенадцатиперстную кишку раствора соляной кислоты и оливкового масла или стандартной пищевой нагрузкой, содержащей 5% белков, 6% жиров, 15% углеводов и 300 мл воды (проба Лунда) с последующим дуоденальным зондированием. Относительная простота и доступность представленных методов являются их существенным достоинством. Однако присутствие примесей в аспирированном дуоденальном содержимом в виде желчи, желудочного сока, пищевого раздражителя существенно искажает результаты исследования.

О наличии внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы можно судить и по концентрации панкреатических ферментов в кале. В связи с тем, что амилаза и липаза при транзите по кишечнику практически полностью расщепляются, имеет значение только оценка содержания протеаз в кале, при этом основная роль отводится определению концентрации панкреатической эластазы 1 (Э1) и химотрипсина. Современным методом определения Э1 является использование иммуноферментного теста с моноклональными антителами. Содержание химотрипсина в кале определяют колориметрическим методом.

Э1 является самым стабильным в желудочно-кишечном тракте ферментом поджелудочной железы, что значительно повышает объективность теста. Отмечена четкая прямая зависимость содержания Э1 в кале от содержания Э1 в просвете двенадцатиперстной кишки. Кроме этого, обнаружена высокая положительная корреляционная связь фекальной Э1 и других протеаз, липазы, амилазы и бикарбонатов в панкреатическом соке.

Определение содержания панкреатических ферментов в крови и моче применяется, в основном, при диагностике воспалительных заболеваний поджелудочной железы. В связи с тем, что липаза и амилаза вырабатываются не только клетками поджелудочной железы, но и другими тканями, и уровень их колебания в крови и моче в зависимости от функциональной нагрузки поджелудочной железы незначителен, данный метод не принято рассматривать в виде достоверного критерия диагностики внешнесекреторного дефицита поджелудочной железы.

В то же время оценка концентрации панкреатических протеаз в плазме крови достаточно часто применяется в практике. Известно, что поджелудочная железа является единственным источником образования трипсина и Э1.

Радиоиммунологическое исследование в плазме крови уровня трипсина, по данным Г.А. Зубовского и соавт. (1982), может рассматриваться, как один из критериев оценки состояния экзокринной функции поджелудочной железы. Выполняется и определение в плазме крови концентрации панкреатической Э1. Данный метод в настоящее время считается одним из самых достоверных в диагностике острого панкреатита, однако сведений о его применении при оценке ферментативной недостаточности железы мы не обнаружили.

Помимо исследования содержания панкреатических ферментов в плазме крови натощак, некоторые исследователи предлагают определять их концентрацию на фоне введения различных стимуляторов (панкреозимина и секретина). Однако таких работ не много, а полученные данные часто противоречивы.

Кроме представленных выше прямых методов исследования внешнесекреторной функции, достаточно широкое применение нашли косвенные тесты, базирующиеся на изучении различных субстратов, подвергшихся воздействию ферментов поджелудочной железы.

Известно, что степень перевариваемости пищи позволяет оценить состояние экзокринной функции железы. Так, обнаружение при копрологическом исследовании повышенного содержания в кале нейтрального жира и мыл на фоне нормального содержания жирных кислот, а также наличие малоизмененных мышечных волокон свидетельствуют о ферментативном дефиците. Помимо качественной характеристики исследования, проводят и количественный подсчет капель жира и мышечных волокон с сохраненным поперечно-полосатым рисунком, что позволяет косвенно оценить степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Исследование проводят на фоне стандартной трехдневной диеты с высоким содержанием жира и мясных продуктов (диета Шмидта).

Уровень ежедневной потери жиров и белков с калом оценивают и при помощи радиоизотопного исследования. Выявление и измерение степени стеатореи осуществляются с помощью меченного 131I триолеина или олеиновой кислоты, а креатореи - меченного 131I альбумина.

Способность химотрипсина (специфического фермента поджелудочной железы) расщеплять пептиды в тонкой кишке послужила основой появления РАВА-теста. Метод базируется на измерении количества расщепленной в кишечнике бензилтирозинпарааминобензойной кислоты (БК) с образованием парааминобензойной кислоты (ПК). Уровень ферментативной активности поджелудочной железы оценивается либо путем подсчета концентрации ПК в плазме крови, либо определением количества выведенной в течение 8 часов ПК с мочой после перорального приема БК.

Тест с дилауратом флуоресцеина (ДФ) также основан на способности панкреатической протеазы (эстеразы) расщеплять данное соединение до лауриновой кислоты и флуоресцеина, т.к. последний, всосавшись в кровь, экскретируется с мочой. Концентрация флуоресцеина в моче после приема ДФ также косвенно отражает ферментативную активность поджелудочной железы.

Использование радиоактивного изотопа углерода, связанного с производными жирных кислот, позволило выполнять различные дыхательные пробы для диагностики нарушений экзокринной функции поджелудочной железы. Пероральный прием 13С-триоктаноина приводит к расщеплению его липазой в просвете тонкой кишки с последующим удалением 13СО2 с выдыхаемым воздухом. Исследование длится в течение 240 минут с последующей количественной оценкой соотношения введенного и выведенного фармпрепарата. Сходная проба выполняется с использованием холестерил-14С-октаноата.

Таким образом, наиболее оптимальным в настоящее время методом оценки состояния внешнесекреторной функции поджелудочной железы следует признать определение Э1 в кале. Высокая чувствительность, безопасность и простота выполнения, не требующие отмены проводимой терапии, позволяют предсказать этому методу большое будущее.

Принципы терапии

Литературный поиск, направленный на обнаружение научных публикаций, оценивающих результаты ферментозаместительной терапии при ЖКБ, не увенчался успехом: мы не обнаружили сведений по этому вопросу. Это обстоятельство побудило нас рассмотреть лишь общие принципы ферментозаместительной терапии (ФЗТ), используемые чаще всего при лечении хронического панкреатита.

Ферментативные препараты, применяемые для ФЗТ при малассимиляции любого генеза, должны удовлетворять следующим требованиям:

  • устойчивость к действию соляной кислоты и пепсинов
  • оптимальное действие в интервале рН 4-7
  • содержание достаточного количества ферментов в составе препарата, обеспечивающих гидролиз нутриентов в 12-ти перстной кишке
  • форма препарата должна обеспечивать его эвакуацию вместе с пищей
  • ферменты должны быть животного происхождения.

В настоящее время выпускается большое количество различных препаратов панкреатических ферментов, среди которых особое место занимают микросферические формы панкреатина. Лидирующие позиции среди них отведены Креону.

При сравнении действия микросфер и микротаблеток при проведении ФЗТ предпочтение отдается микросферическим формам, более того, разработанным в последнее время минимикросферам. Это с вязано, в первую очередь, с физиологией транспорта микросфер по желудочно-кишечному тракту при пищеварении, при этом препарат "уходит" из желудка вместе с пищевым комком.

Доза ферментов в препарате для ФЗТ должна подбираться не по клиническим критериям, а основываться на показателях объективных тестов, на которые не влияет ни сама ферментозаместительная терапия, ни дозы ферментов в препаратах.

При установлении вторичного характера дефицита панкреатических ферментов терапия ферментами должна сочетаться с лечением основного заболевания (например, дисбиоза толстой кишки лактулозой).

Профессор В.А. Петухов, А.Д.Дибиров, П.Ю. Туркин РГМУ