Капецитабин (Кселода) в лечении колоректального рака и рака молочной железы: новые возможности

Н.В. Пащенко, Н.Н. Семенов, М.Р. Личиницер

Приводятся результаты клинического применения капецитабина (Кселода), нового противоопухолевого препарата из группы пероральных фторпиримидинов. По данным сравнительных исследований, при колоректальном раке Кселода по эффективности превосходит стандартную химиотерапевтическую комбинацию, включающую 5-фторурацил и Лейковорин. Перспективными являются комбинации Кселоды с иринотеканом и оксалиплатином. При раке молочной железы, резистентном к антрациклинам, хорошие результаты получены при комбинации Кселоды с доцетакселом. Приводятся обнадеживающие данные собственного исследования авторов по лечению Кселодой в сочетании с цисплатином и преднизолоном резистентного к антрациклинам и таксанам рака молочной железы, позволяющие использование этой комбинации для практического применения.

Капецитабин (Кселода; F. Hoffmann-La Roche) – новый высокоэффективный препарат из группы пероральных фторпиримидинов. Его характерной особенностью, объясняющей высокую эффективность, является преимущественная активация капецитабина в опухоли под влиянием ключевого фермента тимидинфосфорилазы (ТФ). Именно под действием ТФ Кселода превращается в активный метаболит 5-фторурацил. Исследования показали, что активность ТФ в опухоли на порядок выше, чем в нормальных тканях. Например, активность ТФ в опухоли толстой кишки в 6 раз выше, чем в нормальной кишечной ткани. В молочной железе это соотношение составляет 1:21 и т.д. [1]. Соотношение активного 5-фторурацила после приема Кселоды в опухоли, здоровой ткани и плазме соотносится как 21,4:6,7:1 [2]. Именно этим объясняется сравнительно низкая токсичность и высокая эффективность Кселоды при различных солидных опухолях.

Установлено также, что многие препараты способны повышать активность ТФ в опухоли. К их числу относятся Циклофосфан, таксаны и митомицин. Аналогичным эффектом обладает лучевая терапия. Поэтому перспективны исследования комбинаций Кселоды с указанными препаратами и лучевым воздействием.

Терапия колоректального рака

Сравнительные исследования показали, что при распространенном колоректальном раке Кселода превосходит стандартный режим 5-фторурацил/Лейковорин как с точки зрения эффективности, так и времени до прогрессирования. Общий эффект Кселоды в рандомизированном исследовании при сравнении со стандартным режимом 5-фторурацил/Лейковорин составил 21% против 12%, время до прогрессирования 6,4 месяца против 4,1 месяца (р 2 /день (дни 1-14) и иринотекан 300 мг/м 2 в день 1 или 150 мг/м 2 в дни 1 и 8 [7].

Проведенное сравнительное исследование активности комбинаций Кселода + оксалиплатин и Кселода + иринотекан продемонстрировало их близкую высокую эффективность с общим эффектом 44,8% и 37,8% соответственно [8].

Проводятся сравнительные исследования комбинаций иринотекан + Кселода и иринотекан + 5-фторурацил/Лейковорин. Подобные исследования проводятся и с оксалиплатином. Перспективным является изучение эффективности комбинации Кселоды и Томудекса.

Сочетание Кселоды и Митомицина С было эффективно у 20% больных в 2-3 линиях химиотерапии (после 5-фторурацила и иринотекана [9].

Продолжаются исследования Кселоды в монорежиме и в сочетании с иринотеканом и оксалиплатином в сравнении со стандартным режимом 5-фторурацил/Лейковорин при адъювантной химиотерапии колоректального рака.

Сочетание Кселоды с лучевой терапией при местно-распространенном раке прямой кишки позволяет проводить большее количество сфинктеросохраняющих операций. Предварительные данные указывают на эффективность комбинации Кселоды и иринотекана с лучевой терапией в неоадъювантном режиме, что привело к уменьшению стадии болезни у всех больных [10].

Терапия рака молочной железы

При использовании в качестве монотерапии Кселода была оценена в 4 независимых исследованиях у 500 пациентов, получавших ранее таксаны [11-14]. Большая часть этих больных ранее получали и антрациклины. Была достигнута общая эффективность от 15% до 28% при длительности эффекта от 3 до 4,6 месяцев.

В сравнительном исследовании Кселоды по эффективности превосходила стандарт 2 линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам) паклитаксел (36% против 26%) [15]. С учетом данных о синергизме доцетаксела и Кселоды, обусловленном увеличением уровня ТФ в опухоли, было проведено сравнительное исследование доцетаксела и комбинации Кселода + доцетаксел при резистентности к антрациклинам. Продемонстрированы преимущества комбинации в отношении эффективности (30% против 42%) и времени до прогрессирования (4,2 месяца против 6,1 месяца) перед монотерапией доцетакселом [16]. Это позволило рекомендовать комбинацию Кселоды и доцетаксела в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам.

Сочетание Кселоды и винорелбина во 2 линии химиотерапии распространенного рака молочной железы у резистентных к антрациклинам больных оказалось эффективным у 52% пациентов [17].

Интересны результаты сочетания Кселоды и Герцептина в 3 линии химиотерапии (при резистентности к антрациклинам и таксанам) у пациентов с гиперэкспрессией HER2/neu. У 18 больных частота значительного лечебного эффекта составила 62% при продолжительности эффекта в 10 месяцев [18].

Полученные данные позволили проводить исследования Кселоды в 1 линии терапии. При использовании комбинации эпирубицин + Циклофосфан + Кселода общая эффективность составила 83% [19]. В настоящее время проводится сравнительное исследование стандартного режима Циклофосфан + эпирубицин + 5-фторурацил и Циклофосфан + эпирубицин + Кселода.

Комбинация доцетаксел + эпирубицин + Кселода оказалась эффективной у 94% пациентов с местно-распространенным раком молочной железы и у 70% - с метастазами рака молочной железы.

У пожилых пациентов (средний возраст 70 лет) с распространенным раком молочной железы проведенное сравнение Кселоды с комбинацией Циклофосфан/метотрексат/5-фторурацил в 1 линии химиотерапии. Частота лечебного эффекта составляла 30% и 16% соответственно [20].

Терапия других опухолей

В настоящее время проводится много исследований по применению Кселоды при различных опухолях. Обнадеживающие данные получены при лечении рака поджелудочной железы как в режиме монотерапии, так и в сочетании с гемцитабином. Проводится большое исследование при раке желудка, в котором стандартный режим цисплатин/эпирубицин/5-фторурацил сравнивается со схемами, где цисплатин заменен на оксалиплатин, а 5-фторурацил – на Кселоду. Предварительные данные позволяют говорить об оправданности таких замен. Кроме того, проводится оценка эффективности Кселоды и при раке почки, раке легкого, раке в области головы и шеи, раке шейки матки и др.

Оптимизация применения кселоды

Остается открытым вопрос об оптимальной дозе Кселоды. По данным ряда исследований, рекомендованная доза 2500 мг/м 2 /день в течение 2 недель с перерывом в 1 неделю не может быть применена при использовании Кселоды в комбинациях с другими препаратами, и в настоящее время рассматривается возможность применения меньших доз (1500-2000 мг/м 2 /день), что не ведет к снижению эффективности, но уменьшает токсичность.

Обсуждается и вопрос о возможной оптимизации лечения на основании изучения уровней ТФ и дигидропиримидиндегидрогеназы (фермент, дезактивирующий 5-фторурацил) в опухоли перед началом терапии.

В целом Кселода может рассматриваться в качестве высокоэффективного препарата с умеренной токсичностью и хорошей переносимостью при лечении многих опухолей.

Применение кселоды в сочетании с цисплатином и преднизолоном при резистентном раке молочной железы

Нами проведено изучение противоопухолевой активности и побочных эффектов нового режима химиотерапии – Кселода + цисплатин + преднизолон при лечении больных резистентным раком молочной железы, ранее получавших терапию, включающую антрациклины и таксаны. Лечение получила 21 женщина с указанной формой рака; общее число курсов химиотерапии составило 75.

В исследование включались больные с морфологически подтвержденным раком молочной железы, прогрессирующим после стандартной химиотерапии антрациклинами и таксанами, при наличии измеряемых метастазов. Основные характеристики больных представлены в таблице .

При рассмотрении включенных в исследование больных следует также отметить, что у 3 из них (14,2%) метастазы были обнаружены одновременно с первичной опухолью. У 7 женщин (38,8%) прогрессирование болезни было отмечено в течение 1 года после операции; у 10 (55,5%) – в течение от 1 года до 3 лет; у 1 больной (5,5%) метастазы появились в более отдалённые сроки.

Всего проведено 75 курсов лечения. В среднем пациенты получили 3-4 курса химиотерапии. Среднее число курсов лечения при частичной ремиссии составило 6, при стабилизации і6 месяцев – также 6.

Больные получали химиотерапию в режиме цисплатин 80 мг/м 2 – 1 день; Кселода 1650 мг/м 2 внутрь в 2 приема – с 1 по14 день; преднизолон 0,5 мг/кг внутрь - с 1 по 14 день. Интервал между курсами составлял 3 недели (от первого дня курса; рис.1 ).

Эффективность терапии у всех больных оценивалась в соответствии с критериями ВОЗ. Частичный эффект был зарегистрирован у 10 больных (47,6%). Длительная (і6 мес.) стабилизация (СТ) наблюдалась у 2 больных (9,5%). Общая частота достижения частичного эффекта и длительной стабилизации составила 57,1%.

Приведем пример высокоэффективного лечения.

Больная С. 58 лет. В ноябре 1997 г. проведена радикальная мастэктомия справа по поводу рака молочной железы T1N0M0. Морфология – инфильтративно-дольковый рак. В послеоперационном периоде проведено 6 курсов Циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил и лучевая терапия. В январе 2000 г. выявлены метастазы в печень. Проведено 6 курсов лечения доксорубицином и доцетакселом в сочетании с приемом летрозола (Фемара). После 4 курса лечения отмечалась частичная ремиссия, однако после 6 курса наблюдалось увеличение метастазов в печени. С октября по декабрь 2000 г. проведено 2 курса лечения комбинацией Циклофосфан + метотрексат + винкристин + тегафур. Отмечен рост метастазов в печени. В феврале и марте 2001 г. проведено 2 курса лечения комбинацией Новантрон + 5-фторурацил + Циклофосфан без эффекта. Метастазы в печени увеличились, конгломерат метастазов достиг размера 7,8 х 11,0 х 7,0 см, рядом с ним мелкие метастазы от 0,5 до 0,7 см (данные компьютерной томографии). В подключичной области справа определялся конгломерат лимфоузлов размером 2,6 х 1,8 см.

С мая 2001 г. начат курс лечения по схеме цисплатин 80 мг/м 2 – 1 день; Кселода 1650 мг/м 2 внутрь в 2 приема – с 1 по14 день; преднизолон 0,5 мг/кг внутрь - с 1 по 14 день.

После 2 курса лечения отмечен частичный эффект в виде регрессии метастазов в печень. После 8 курса лечения, по данным ультразвукового исследования, в подключичной области справа конгломерат лимфоузлов не определялся. По данным компьютерной томографии в зоне VI-V сегментов печени отмечено значительное уменьшение конгломерата метастазов (4,7 х 2,3 х 1,6 см).

Таким образом, лечебный эффект был достигнут в случае, когда другие возможности современного лечения рака молочной железы были исчерпаны.

В период проведения 75 курсов комбинированной химиотерапии проявления выраженной токсичности возникали редко. Так, резкая нейтропения возникала в течение 3 (4%) курсов. Особое внимание при использовании Кселоды привлекал ладонно-подошвенный синдром, который возник у 2 (9,5%) больных.

Приводим пример ладонно-подошвенного синдрома.

Больная М. 61 год. Метастазы рака молочной железы в легкие, кости, печень. С апреля 2000 г. получала терапию с использованием Кселоды в дозе 1650 мг/м 2 ежедневно в течение 2 недель, интервал 1 неделя.

На фоне проведения второго курса лечения появились жалобы на гиперемию, шелушение кожи, болезненность ладоней и подошвенной поверхности стоп. При осмотре кожа ладоней уплотнена, гиперемирована, несколько болезнена при пальпации (рис. 2 ).

Изменение режима лечения из-за развития побочных реакций имело место у 10 (47,6%) больных. В зависимости от вида и степени выраженности побочных эффектов проводились редукция дозы или отмена цисплатина, редукция дозы Кселоды, откладывание начала курса.

Отмена введения цисплатина потребовалась у 2 больных в связи с ототоксичностью и периферической полинейропатией.

Редукция дозы Кселоды на 50% была проведена у 1 (4,7%) больной (диарея II степени + нейтропения), у 4 (19%) пациентов был увеличен интервал между курсами в связи с нейтропенией II-III степени.

Вопрос о значении преднизолона в этой комбинации остается неясным.

Результаты исследования свидетельствуют, что разработанный режим цисплатин + Кселода + преднизолон является эффективным при лечении больных с резистентным раком молочной железы (после применения антрациклинов и таксанов) и может быть рекомендован для практического применения.