Этиология, патогенез, клиника и лечение экзокринной

панкреатической недостаточности

В статье проанализированы варианты панкреатической недостаточности — проведен анализ патогенеза первичной и вторичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы; представлены показания к лечению ферментными препаратами, алгоритм лечебных действий, причины неэффективности заместительной терапии. Проанализирован состав, форма выпуска, структура, фармакодинамические свойства "золотого стандарта" ферментного препарата для компенсации сниженной внешней секреции поджелудочной железы.

Ключевые слова: поджелудочная железа, внешнесекреторная недостаточность, лечение, ферментные препараты.

Н. Б. Губергриц, д. м. н. профессор

Донецкий государственный медицинский университет,кафедра внутренних болезней № 1

Экзокринная панкреатическая недостаточность — сочетание мальдигестии (нарушения пищеварения) и мальабсорбции (нарушения всасывания) как результат снижения продукции панкреатических ферментов и/или расстройства реализации их действия.

Клинические симптомы панкреатической недостаточности многообразны. Это и гастроинтестинальные симптомы (послабление стула, метеоризм, боли в животе); и явления гиповитаминозов (глоссит, стоматит, хейлит, кровоточивость, "куриная слепота", периферическая нейропатия, анемия, остеомаляция); и нарушения электролитного баланса (парестезии, тетания, остеопороз, энтеропатический акродерматит, койлонихия); и симптомы, являющиеся следствием гипоальбуминемии (похудение, атрофия мышц, отёки). Кроме того, возможно развитие жёлчекаменной болезни — ЖКБ (из-за нарушения энтерогепатической циркуляции жёлчных кислот), мочекаменной болезни (из-за оксалатурии), аменореи, импотенции, инфантилизма, психических нарушений и целого ряда других проявлений, объединяющихся понятием "гипотрофия" в широком смысле слова.

Производство санок ватрушек: русский тюбинг производство и продажа санок vels76.ru.

Развитие синдромов мальдигестии и мальабсорбции может быть связано не только с уменьшением продукции панкреатических ферментов, но и с их инактивацией, разведением их концентрации в просвете кишки, быстрым транзитом кишечного содержимого, нарушением смешивания ферментов с химусом. Кроме того, снижение продукции панкреатических ферментов может быть связано с нарушением регуляции функции поджелудочной железы (ПЖ), в частности, со снижением продукции панкреозимина и секретина [4]. В связи с этим внешнесекреторную недостаточность ПЖ делят на первичную и вторичную [7, 8, 19, 23]. При первичной панкреатической недостаточности снижение внутриполостного пищеварения обусловлено заболеваниями самой ПЖ, которая продуцирует меньше ферментов (хронический панкреатит — ХП, резекция ПЖ, её крупные кисты и опухоли, муковисцидоз). При вторичной панкреатической недостаточности ПЖ способна продуцировать и продуцирует достаточное количество пищеварительных ферментов, но их действие не реализуется в полной мере по вышеперечисленным причинам. Вторичную панкреатическую недостаточность делят на гепатогенную (холегенную), гастрогенную, энтерогенную и сосудистую [6, 19, 23].

При гепатогенной (холегенной) недостаточности нарушена активация липазы в просвете кишки из-за сниженного количества жёлчных кислот или асинхронизма поступления жёлчи, панкреатических ферментов и химуса в двенадцатиперстную кишку — ДПК (например, при гипомоторике жёлчного пузыря, при ЖКБ, после холецистэктомии, при холестатических заболеваниях печени). Нарушение эмульгирования жиров и активации панкреатической липазы в этих условиях приводит к стеаторее [19, 23].

Гастрогенная панкреатическая недостаточность развивается при гипоацидных состояниях, после резекции желудка и формируется из-за недостаточной секретиновой стимуляции ПЖ. Кроме того, сниженная секреция желудка в течение некоторого времени компенсируется функциональным напряжением ПЖ, что постепенно приводит к её истощению. Важно, что при низкой желудочной секреции двенадцатиперстная и тощая кишка легко подвергаются микробной контаминации, которая, в свою очередь, нарушает всасывание, изменяет рН в просвете кишки. Эти факторы также препятствуют реализации действия панкреатических ферментов, даже если они продуцируются в нормальном количестве [19].

Энтерогенная панкреатическая недостаточность в основном связана с бактериальной контаминацией. Важно, что в развитии этой недостаточности имеет значение не только повреждение слизистой тонкой кишки патогенной и условно-патогенной флорой, но и эндотоксинами, выделяемыми этой флорой. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный трансмембранный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободно-радикального окисления, нарушают метаболизм холестерина, жёлчных кислот. Попадая в кровоток, эндотоксины негативно влияют на гепатоциты и панкреациты, то есть способствуют в перспективе присоединению к энтерогенной ещё и гепатогенной, и первичной панкреатической недостаточности [19, 23].

Сосудистая панкреатическая недостаточность развивается при нарушениях микроциркуляции в стенке кишки, например, при "брюшной жабе" [19, 23].

Учитывая разнообразие патогенетических механизмов и нозологических единиц, протекающих с синдромами мальдигестии и мальабсорбции, спектр показаний к назначению ферментных препаратов (ФП) довольно широк. Эти показания делятся на несколько групп [1, 4, 6, 17, 21].

I. Заболевания поджелудочной железы: ХП с болевым и диспепсическим синдромами, с внешне- и внутрисекреторной недостаточностью ПЖ; состояния после резекции ПЖ; большие кисты, опухоли ПЖ, приводящие к уменьшению объема функционально активной паренхимы; обструкция протоков ПЖ (например, опухолью); сахарный диабет; синдром Золлингера-Эллисона; муковисцидоз; генетически обусловленный изолированный ферментный дефицит; врожденная гипоплазия ПЖ (синдромы Швахмана, Иогансона-Близзарда) или ее атрофия (синдром Кларка-Хэдвилда).

II. Заболевания желудка: хронический гастрит с пониженной желудочной секрецией или ахилией; состояния после резекции желудка; демпинг-синдром.

III. Заболевания тонкой и толстой кишок: хронический энтерит; избыточный бактериальный рост.

IV. Заболевания печени и жёлчных путей: холестатические болезни печени; состояния после холецистэктомии; хронический холецистит с гипомоторной дисфункцией жёлчного пузыря.

V. Нарушения моторики пищеварительного тракта функционального или другого происхождения: функциональная диспепсия, гастро- и дуоденостаз другого генеза; дисфункция жёлчного пузыря и/или сфинктера Одди.

VI. Другие показания: состояния после облучения; ферментная недостаточность у пожилых людей ("стареющие" органы пищеварения); переедание; однообразное питание; длительный постельный режим; малоподвижный образ жизни; подготовка к УЗИ и др.

Следует прокомментировать такое показание к назначению ФП, как сахарный диабет. Диабетическая ангиопатия приводит к хронической ишемии ПЖ, особенно при сочетании сахарного диабета с атеросклерозом. Из-за склонности к тромбообразованию при диабетической ангиопатии возможна и острая ишемия ПЖ по типу очагового панкреонекроза. То есть, не только панкреатит приводит к вторичному сахарному диабету, но и сахарный диабет, особенно при длительном течении у пожилых больных, способствует развитию ишемического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ. Кроме того, инсулин участвует в регуляции экзокринной функции ПЖ, обеспечивая поступление аминокислот и глюкозы в ацинусы. Следовательно, при сахарном диабете этот процесс нарушается [6, 8, 18].

При лечении панкреатической недостаточности прежде, чем проводить заместительную терапию в отношении внешнесекреторной функции ПЖ, целесообразно попытаться стимулировать продукцию собственных ферментов ПЖ. Для этого можно назначить эуфиллин или глюконат кальция вначале внутривенно 1 раз в день в течение 10-14 дней, а затем внутрь в течение 3-4 недель. Более выраженный стимулирующий эффект в отношении продукции панкреатических ферментов оказывают секретин и панкреозимин в дозе по 1-1,5 ЕД на 1 кг массы тела внутривенно капельно или холецистокинин-октапептид в дозе 50-100 мкг интраназально [24]. Положительные результаты получены при лечении депо-секретином по 800 СИ 2 раза в день подкожно в течение 7 дней [9]. К сожалению, препараты секретина и панкреозимина малодоступны на практике.

Повышения внешнесекреторной активности ПЖ можно достичь путем стимуляции желудочной секреции. Это особенно целесообразно при гастрогенном панкреатите, развившемся на фоне гипо- или анацидного гастрита. Таким больным в терапию включают плантаглюцид, ацидин-пепсин, пепсидил в обычных дозах. Дегтярева И. И. рекомендует для повышения желудочной и поджелудочной секреции применять лимонтар 0,25 два раза в день, рибоксин, панангин [9]. Способность стимулировать внешнюю секрецию ПЖ присуща жёлчным кислотам, а значит и жёлчегонным препаратам. Однако их назначение возможно при отсутствии конкрементов в жёлчном пузыре и только вне обострения ХП из-за возможности усиления боли и других проявлений заболевания. Исключение составляют "мягкие" жёлчегонные типа холагогума, галстены, но и их лучше применять в реабилитационном периоде. Назначение препаратов, стимулирующих внешнюю секрецию ПЖ, возможно только при отсутствии органического препятствия оттоку секрета (рубцовый стеноз сфинктера Одди, камни вирсунгова протока — обструктивный панкреатит). Инкреторная функция ПЖ улучшается при назначении адреномиметика изадрина.

При неэффективности вышеперечисленных средств показаны ФП, замещающие и дополняющие продукцию собственных ферментов ПЖ.

Выбор препарата для заместительной терапии определяется следующими факторами [6, 7, 11]:

1. Составом препарата.

2. Формой выпуска (минимикросферы, микросферы, микротаблетки, двухоболочечные).

3. Уровнем рН, состоянием моторики ДПК.

4. Адекватностью дозы и продолжительностью приёма.

Основой большинства ФП являются амилаза, протеазы, липаза животного происхождения, содержащиеся в панкреатине из ПЖ свиней. Липаза гидролизует нейтральный жир, амилаза расщепляет внеклеточные полисахариды — крахмал, гликоген, — но не участвует в переваривании растительных оболочек. Протеазы, основной из которых является трипсин, расщепляют белки.

Для обеспечения нормального процесса пищеварения необходимо создать в ДПК содержание ферментов, составляющее 10-20 % от выделяющихся при максимальной стимуляции ПЖ у здоровых. Соответствующая доза составляет 8-10 г панкреатина (100-150 тысяч Ед. FIP липазы) в сутки. При абсолютной недостаточности ПЖ больному необходимо получать более 25 г панкреатина (400 тысяч Ед. FIP липазы) в сутки, однако максимальная суточная доза не должна превышать 1-1,5 млн Ед. FIP липазы [21].

При подборе препарата и его дозы для конкретного больного необходимо, прежде всего, оценить состояние внешней секреции ПЖ. Для этого проводят секретин-панкреозиминовый или другие тесты (мы используем эуфиллин-кальциевый [5]) и выясняют, продукция каких (или какого) ферментов снижена. По таблице 1 подбирают препарат, содержащий соответствующий фермент (или ферменты).

Если невозможно оценить состояние внешнесекреторной функции прямым (зондовым) тестом, то можно воспользоваться непрямыми (дыхательными тестами [18] или копрограммой [20] и др.). Кроме того, при выборе препарата следует оценивать состояние пациента, реакцию на предшествующий прием ферментных средств.

Всё же определяющим ферментом при подборе препарата для заместительной терапии является липаза. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выражено инактивируется при закислении ДПК из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; гидролиз липазы при её пассаже по кишке происходит раньше, чем амилазы и протеаз; при снижении рН в ДПК происходит преципитаия жёлчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира; экстрапанкреатические источники липазы (например, слюнная и желудочная) не могут компенсировать снижения активности панкреатической липазы [26].

Подбор начальной дозы липазы осуществляется следующим образом [6]:

· минимальное снижение дебит-часа липазы (не менее 5000 ед/час по Титцу), бикарбонаты — норма, стеатореи нет, нормальный или гиперсекреторный тип секреции ПЖ, эластаза I в кале — в норме ® 0-10-15-20 тыс. Ед. FIP липазы в сутки (препараты, содержащие до 5-7 тыс. Ед. FIP липазы в таблетке);

· умеренное снижение дебит-часа липазы (3500-5000 ед/час), бикарбонаты — снижены, стеатореи нет, обструктивный тип секреции ПЖ, эластаза I в кале 100-200 мкг/г ® 20-40 тыс. Ед. FIP липазы в сутки (препараты, содержащие до 7-10 тыс. Ед. FIP липазы в таблетке или капсуле);

· выраженное снижение дебит-часа липазы (менее 3500 ед/час), бикарбонаты — снижены, есть стеаторея, гипосекреторный тип секреции ПЖ, эластаза I в кале