СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ МОНИТОРИНГА ФИБРОГЕНЕЗА В МЕНЕДЖМЕНТЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

Д.Е. Телегин Львовский национальный медицинский университет им. Даниила Галицкого

Древнекитайский мудрец Сунь Цзы в трактате “Искусство войны”, по которому учились побеждать наши предки, современники и будут учиться потомки, утверждал: «Кто не познал себя и врага своего, обречен на поражение; кто познал врага, но не познал себя – один раз будет победителем, другой раз – побежденным; но если знаешь и его, и себя, сражайся хоть сто раз – опасности не будет». Возможно, именно благодаря тому, что современная стратегия лечения хронического гепатита С (ХГС) базируется на тех же принципах, достижения человечества в борьбе с хроническими гепатитоми сегодня подобны неотвратимому наступлению могучего войска, которое последовательно занимает все стратегические высоты.

Как известно, перед тем, как приступать к противовирусной терапии (ПВТ) врач обязан оценить все факторы - как возбудителя, так и организма больного: факт и степень репликативной активности, генотип вируса, наличие коинфицирования другими возбудителями; установить выраженность основных синдромов гепатита, выяснить присутствие внепеченочных проявлений HCV-инфекции, исключить противопоказания к ПВТ. Но даже самый широкий спектр рутинных лабораторных исследований не позволит в полной мере «познать себя», то есть выяснить стадию болезни у конкретного пациента. Поэтому обязательной составляющей протоколов по менеджменту больных ХГС и «золотым стандартом» оценки морфологеских изменений в печени является пункционная биопсия (ПБ).

Согласно выводам консенсус-конференции Европейской ассоциации по изучению печени (1999) и Национального института здоровья США (2002), при хроническом гепатите С определяющими критериями стадии болезни, ее прогноза и перспективности противовирусной терапии (ПВТ) являются показатели фиброза и некротически-воспалительных изменений в печени. Морфологическая картина наряду с другими показателями (клиническими и лабораторными) играет важную роль в прогнозировании течения гепатита, обратимости выявленных изменений и, в конце концов, определяет лечебную тактику у конкретного пациента [9].

Формирование фиброза лежит в основе патогенеза HCV-инфекции и возникает вследствие нарушения баланса между процессами синтеза и распада внеклеточного матрикса в сторону преобладания процессов образования внеклеточных матричных компонентов. Главная роль в фиброгенезе принадлежит звездчатым клеткам (астроцитам), которые распологаются в пространстве Диссе между эндотелиальными клетками и синусоидальной поверхностью гепатоцитов. Повреждение печени активирует функцию звездчатых клеток, на их поверхности увеличивается количество рецепторов до цитокинов, которые стимулируют пролиферацию и фиброгенез [2]. В пространстве Диссе формируется патологический коллагеновый матрикс, который мешает нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами. Фиброз в начальных стадиях является обратимым процессом, но после образования фиброзних септ, которые не содержат клетки, становится необратимым. Факторы активации звездчатых клеток синтезируются в гепатоцитах, а также в тромбо- и лимфоцитах. Активированные звездчатые клетки – главные продуценты внеклеточных матричных компонентов, таких, как коллаген I, III и IV типов, фибронектин и ламинин, а также матричных металопротеиназ (ММП) – рода цинкзависимых эндопептидаз, которые играют ведущую роль в преобразовании внеклеточного матрикса. Выделяют три основные группы металопротеиназ: коллагеназы, желатиназы и стромолизины. Коллагеназы разрушают интерстициальный коллаген (типов I, II, III), желатиназы – коллаген базальных мембран (IV типа) и желатин [3]. Стромолизины разрушают протеогликаны, ламинин, желатин и фибронектин. Протеолитическая активность ММП может быть ингибирована тканевыми ингибиторами металопротеиназ (ТИМП) – группой белков, которые тоже продуцируются звездчатыми клетками. Способность активированных звездчатых клеток к секреции как ММП, так и ТИМП определяет их ведущую роль в синтезе фиброзной ткани и в ее разрушении [7].

В 1981 г. R.G. Knodell предложил метод определения степени активности воспаления в печени по бальной системе [8]. Согласно этой методике по цепочке показателей (степень воспалительной инфильтрации, дегенеративных, некротических и фибротических изменений) определяют индекс гистологической активности. В зависимости от полученных результатов устанавливается диагноз ХГ с минимальной (1–3 балла), слабо выраженной (4–8 баллов), умеренной (9–12 баллов) или выраженной степенью активности (13–18 баллов). Эта классификация в целом удовлетворяла гепатологов, до тех пор, пока считалось, что степень выраженности фиброза корелирует с активностью воспалительных изменений в печени. Однако, позднее выяснилось, что это не всегда так. В работах T. Poynard и соавт. показано, что у 35,6% больных ХГС, по данным пункционной биопсии печени, степень активности гепатита не соответствует выраженности фиброза. С другой стороны, у 11,8% пациентов с минимальным фиброзом зарегистрирована высокая воспалительная активность. Поэтому, если пользоваться индексом гистологической активности, предложенным R.G. Knodell и учитывать только степень активности гепатита, то 55,6% больных с незначительной активностью гепатита, но с выраженным фиброзом не получили бы необходимого лечения.

Исходя из вышеназванного, в 1994 г. французскими гепатологами и морфологами P. Bedossa и T. Poynard в составе French METAVIR Cooperative Study Group разработаны новые критерии степени активности гепатита и выраженности фиброза печени, которыми в данное время пользуется большинство европейских клиницистов и морфологов. Согласно предложенной шкале METAVIR происходит раздельное определение стадии фиброза и некротически-воспалиетльных изменений [5]. Выделяют следующие степени активности некротически-воспалительных изменений в печени: A0 – отсутствует некротически-воспалительная активность; А1 – минимальная активность; А2 – умеренная активность; А3 – выраженная активность. Уровень активности оценивают по интегральному показателю интенсивности инфильтрации, перипортальных и лобулярных некрозов (табл.1).

Таблица 1. Стадии гистологической активности по шкале METAVIR