Паллиативный аспект химиотерапии

УДК 616-08-039.75

ПАЛЛИАТИВНЫЙ АСПЕКТ ХИМИОТЕРАПИИ

А.С. Фролов, М.В. Шайдоров, Д.А. Хреков

ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5 (главный врач – к.м.н. Н.А. Ренц), РФ

PALLIATIVE ASPECTS OF CHEMOTHERAPY

A.S. Frolov, M.V. Shaydorov, D.A. Hrekov

Принцип оказания паллиативной помощи онкологическим пациентам только на финальном отрезке их заболевания сегодня не подходит больным. Они нуждаются в ней сразу же после постановки диагноза, и часто до конца жизни. Проведение такого лечения обусловлено не просто диагнозом, но и наличием тяжелых проявлений болезни и других проблем, а также возможностью эффективно влиять на них. В данном обзоре приводится взгляд авторов на современное состояние проблемы и анализ собственного опыта.

Ключевые слова: паллиативная помощь онкологическим пациентам, химиотерапия

Рrinciple of the palliative care to oncological patients only on a final piece of their disease doesn›t suit today. They need it at once after diagnosis statement, and is frequent until the end of life. Carrying out such treatment is caused not simply by the diagnosis, but also existence of heavy manifestations of an illness and other problems, and also opportunity effectively to influence them. The view of authors of a current state of a problem and the analysis of own experience is given in this review.

Keywords: palliative help cancer patients, chemotherapy

Принцип оказания паллиативной помощи онкологическим пациентам только на финальном отрезке их заболевания сегодня не подходит больным. Они нуждаются в ней сразу же после постановки диагноза, и часто до конца жизни. Проведение такого лечения обусловлено не просто диагнозом, но и наличием тяжелых проявлений болезни и других проблем, а также возможностью эффективно влиять на них.

Следующая цитата принадлежит одному из основоположников современной химиотерапии Бернарду Фишеру, создателю системной модели развития рака молочной железы, - «В большинстве случаев химиотерапия сегодня представляет лучшее паллиативное лечение для больных раком». В этом обзоре оставим за скобками впечатляющие успехи неоадьювантной и адъювантной химиотерапии, проведение которых при многих заболеваниях на порядок повысило эффективность лечения и вероятность полного выздоровления, сделаем акцент на паллиативном ее варианте.

Одним из центральных аспектов работы, приведшей к развитию широкого спектра мер паллиативной помощи, было коренное изменение отношения к онкологическим заболеваниям, которые, начиная с 1950-х годов, стали рассматривать как важнейшую комплексную проблему. Главный критерий паллиативной помощи - данное лечение проводится для продления и улучшения качества жизни. Химиотерапия способствует уменьшению опухоли в размерах и изменению естественного развития болезни, что продлевает жизнь. Востребованность такого подхода обусловлена ростом онкологической заболеваемости и смертности: распространенность ЗНО в РФ в 2012 году достигла 2095 человек на 100000 населения против 1548 в 2011 году. В 2012 году было взято на учет 525931 человек, из них с IV стадией – 21,2%, а одногодичная летальность составила 26,1% [ 1].

Противоопухолевая химиотерапия как раздел медицинской науки, включающий разработку и изучение новых препаратов и их практическое применение, имеет сравнительно короткую историю. До Второй мировой войны очень немного соединений было изучено на наличие противоопухолевой активности; это были соединения мышьяка, некоторые металлы, токсины, колхицин и другие митотические яды. Прошло около 60 лет с того момента, когда впервые специально синтезированное химическое соединение - потенциально активный противоопухолевый препарат - было применено для лечения больного со злокачественной опухолью.

Развитие химиотерапии за эти 60 лет происходило скачками - внедрение каждого нового лекарственного средства знаменовало новую, как правило, более высокую ступень развития этой науки, поскольку предоставляло новые возможности для терапии опухолей. Каждое новое лекарство и создаваемый на его основе новый класс препаратов открывали страницу в истории противоопухолевой химиотерапии.

Эффективные старые препараты при этом не теряли своего клинического значения, что приводило к возрастающему разнообразию арсенала лекарственных средств, находящихся в распоряжении онколога-химиотерапевта, и это значительно увеличивало его возможности в терапии больных.

Каждое десятилетие этого периода может быть названо именем той группы препаратов, к которой в это время было приковано наибольшее внимание химиотерапевтов и с которой связывали наибольшие надежды.

Так 50-60-e годы прошлого века были временем алкилирующих препаратов и антиметаболитов, в 70-е годы появились антрациклины, в 80-е - препараты платины. 90-е годы стали десятилетием таксанов и временем первого появления таргетных препаратов. Первое десятилетие нового столетия стало периодом, когда наибольшее внимание уделялось препаратам, направленным на определенные молекулярные мишени в опухолевой клетке.

С накоплением опыта, у онкологов и химиотерапевтов в частности появились и другие соображения, к сожалению, при многих онкологических заболеваниях, таких как рак легкого, поджелудочной железы, желудка, химиотерапия приводит к посредственным результатам, иногда сводясь к лечению симптомов с относительно скромным увеличением общей выживаемости. А вот токсические эффекты химиотерапии в этих случаях оказывают наибольшее влияние на качество жизни. С появлением современных препаратов сопровождения, таких как новые противорвотные (сетроны, эменд), с появившейся у врачей возможностью адекватно и эффективно лечить такие осложнения, как лейкопения, качество жизни онкологических пациентов существенно улучшилось.

Стремительное развитие фундаментальной науки выводит лекарственное лечение на качественно иной уровень. Постепенно мы уходим от эмпирического поиска препаратов к рациональному их использованию и лечению тех генетических нарушений, которые ответственны за опухолевую трансформацию и прогрессию. Благодаря более глубокому пониманию механизмов внутриклеточной передачи сигнала и регуляции клеточного цикла мы стали свидетелями создания и появления в клинической практике препаратов целенаправленного действия – так называемых «таргетных» - целевых препаратов. Ярким примером успешного использования таргетных препаратов при лечении солидных новообразований является применение иматиниба (Гливек) у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (GIST). До 2000 г. эффективность лекарственного подхода при GIST не превышала 10%, а медиана выживаемости больных с диссеминированным процессом не достигала и 15 мес. Терапия иматинибом в настоящее время позволяет добиться полных и частичных ремиссий в 40-50% случаях, а клинического улучшения у 70-80% больных. Двухлетняя выживаемость пациентов (см. диаграмму 1) уже приблизилась к 73% [2, 3].

Диаграмма 1. Динамика показателей выживаемости по годам при GIST

На следующей диаграмме (№ 2) представлены результаты лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень. При анализе диаграммы можно отметить увеличение как медианы выживаемости, так и увеличение 5-и летней выживаемости от применения химиотерапии, и особенно - таргетной терапии цетуксимабом [4, 5].

Диагорамма 2. Влияние ПХТ и таргетной терапии на медиану выживаемости и пятилетнюю выживаемость больных колоректальным раком с изолированными метастазами в печень.

В случаях с распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ), паллиативные эффекты современной химиотерапии также достоверны. До недавнего времени комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами была наиболее часто применяемым режимом, обеспечивая уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако, в общем, медиана выживаемости не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 мес. Проявления токсичности, связанные с применением цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксичность), ограничивают попытки применения более высоких доз препарата. Пациенты с ПРГШ нуждаются в разработке более современных химиотерапевтических средств, но за последние 25 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, улучшающих медиану их выживаемости.

При сравнении данных крупных рандомизированных исследований становится очевидным, что в течение последних десятилетий врачи и ученые «топтались на месте» Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. В недавно завершенном Европейском исследовании III фазы EXTREME были продемонстрированы преимущества применения цетуксимаба (Эрбитукса) в комбинации с цисплатином/карбоплатином и 5-фторурацилом в лечении первой линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ [6, 7]. Всего в исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина/карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него. Согласно результатам исследования, медиана выживаемости была значительно больше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, получавшей только полихимиотерапию. Добавление цетуксимаба к стандартной схеме полихимиотерапии практически в 2 раза увеличило медиану выживаемости больных без прогрессирования болезни (5, 6 против 3,3 мес). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии .

Пациенты с рецидивным или метастатическим ПРГШ, у которых после использования полихимиотерапии, основанной на цисплатине, наблюдается прогрессирование патологии, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании Vermorken и соавт. у 151 пациентов, получавших различные виды лечения после прогрессирования на химиотерапии с применением цисплатина, медиана выживаемости составила всего 3,4 месяца [8]. К тому же для ведения таких пациентов не разработаны стандартные терапевтические подходы, поэтому многие из них, часто находясь в достаточно плачевном состоянии после предшествующего лечения, получают только поддерживающую терапию. Применение цетуксимаба оценивали в лечении у пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ, у которых было отмечено прогрессирование после использования полихимиотерапии на основе цисплатина. Уровень объективных ответов и медиана выживаемости при использовании комбинации цетуксимаба и цисплатина в исследовании составили 10% и 6,1 мес.

Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага - частое клиническое явление. Несмотря на широкие возможности современной диагностики, эта нозология занимает восьмое место по частоте среди всех злокачественных опухолей.

При этом медиана выживаемости таких больных обычно не превышает 6-10 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет не более 10-15%. Медиана выживаемости при проведении только симптоматического лечение составила, в среднем, 6,5 мес. при проведении адекватной полихимиотерапии, назначенной с учетом иммуногистохимических фенотипов – 13,86 мес.; включение хирургической помощи (в том числе удаление первичного очага, выявленного иммуногистохимически) увеличивало этот срок до 17 мес. а в тех случаях, где становилось возможным применение лучевой терапии, оперативного лечения и ПХТ, медиана составила 20,25 месяцев [9, 10, 11, 12]. Средние значения медианы, по нашим данным, представлены на диаграмме 3.

Диаграмма 3. Среднее значение медианы выживаемости (срок наблюдения 36 месяцев) у больных с метастазами из невыявленного первичного очага в зависимости от вида проведенного лечения.

Группа больных со злокачественными лимфомами является одной из наиболее тяжелых в прогностическом отношении. Средняя продолжительность жизни таких больных при стандартном лечении обычно не превышает трех лет. Учитывая молодой возраст большого числа таких пациентов, данные результаты лечения нельзя рассматривать как удовлетворительные. В данном отчете приводятся данные о результатах лечения 145 больных с неходжкинскими лимфомами, проходивших лечение в онкологической службе г. Тольятти в период с 2001 по 2012 годы, 69 женщин и 76 мужчин.

Изменения подходов к лечению НХЛ за последнее десятилетие, появление адекватного и доступного лечения этих больных, не могли не отразиться на динамике результатов. Ниже приводятся результаты основных показателей эффективности лечения, сгруппированые и отслеженные в динамике в периоды по 3 года. Результаты, полученные у больных, пролеченных в 2001-2003 годах, сегодня мы бы охарактеризовали как неудовлетворительные. Это объясняется имевшимися в тот период трудностями со снабжением рядом химиопрепаратов и отсутствием на тот момент четкого стандартизированного подхода к терапии. В период с 2004 по 2006 год уже имелось адекватное обеспечение цитостатиками, включая антрациклины, что сразу отразилось на динамике основных показателей. Кроме того, появились в достаточном количестве колониестимулирующие факторы, применение которых позволило соблюдать дозовые и временные стандарты.

В 2007-2009 гг. стал появляться ритуксимаб, и часть пациентов получила лечение с ним. Польза от включения данного препарата очевидна, и положительная динамика всех показателей это подтверждает. Период 2010-2012 г. оценен по основным критериям не полностью, но имеющаяся динамика позволяет прогнозировать дальнейшее улучшение результатов за счет обеспечения практически всех пациентов ритуксимабом. Таким образом, на вопросы о том, как отразились новые подходы к лечению НХЛ на практике и как изменились за последнее десятилетие результаты лечения, стали наши пациенты жить дольше и выздоравливать чаще, мы можем ответить, как следует из диаграммы № 4 положительно [13].

Диаграмма 4. Результаты лечения злокачественных лимфом в онкологической службе ГБУЗ СО ТГКБ№5 г. Тольятти

Несмотря на стабильные успехи в лечении, онкологические заболевания по-прежнему остаются самой актуальной проблемой клинической медицины, длительное время остающихся одной из ведущих причин смертности во всем мире. Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в арсенале исследователей и клиницистов имеется большое количество биологически значимых показателей (см. таблицу 1), которые могут помочь в оценке прогноза онкологических заболеваний и выборе адекватного лечения [14, 15, 16].

В настоящее время всеми онкологами признается прогностическая ценность экспрессии рецепторов эстрогенов и онкопротеина Her-2/neu опухолевыми клетками рака молочной железы. Согласно решению Сен-Галленской конференции по лечению рака молочной железы, современный подход к лечению данной патологии должен учитывать эти показатели при назначении лечения – как оперативного, так и лекарственного. За последние годы были разработаны и внедрены новые лекарственные препараты. – такие как трастузумаб (Герцептин), являющийся антителом к опухолевому белку Her-2/neu, новая группа антигормональных препаратов, мишенью для которых являются рецепторы к эстрогенам, локализованные на раковых клетках. Применение новых лекарств уже сегодня позволяет улучшить результаты лечения таких пациентов.

Для корреспонденции

Фролов Александр Сергеевич - заместитель главного врача ГБУЗ СО ГКБ№5 Тольятти по онкологии, к.м.н.

Телефон +7 (927) 611-24-53

Шайдоров Михаил Владимирович – заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ СО ГКБ№5 Тольятти, к.м.н.

Телефон +79879725709, 8(8482)331754;

Хреков Дмитрий Александрович – врач-химиотерапевт отделения химиотерапии ГБУЗ СО ГКБ№5 Тольятти

1. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. - С. 4-39.

2. Joensuu H, et al. Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib (IM) as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence: Final results of a randomized trial (SSGXVIII/AIO). 47th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. Abstract No. LBA1. June 5, 2011.

3. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg. 2000 Jan;231(1):51-8.

4. Ye LC, Liu TS, Ren L, Wei Y, Zhu DX, Zai SY, Ye QH, Yu Y, Xu B, Qin XY, Xu J. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8. doi: 10.1200/JCO.2012.44.8308. Epub 2013. Apr 8.

5. Gomez D, De Rosa A, Addison A, Brooks A, Malik HZ, Cameron IC. Cetuximab therapy in the treatment of metastatic colorectal cancer: the future frontier? Int J Surg. 2013;11(7):507-13. doi: 10.1016/j.ijsu.2013.04.014. Epub 2013. May 6.

6. Licitra L, Störkel S, Kerr KM, Van Cutsem E, Pirker R, Hirsch FR, Vermorken JB, von Heydebreck A, Esser R, Celik I, Ciardiello F. Predictive value of epidermal growth factor receptor expression for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with head and neck and colorectal cancer: analysis of data from the EXTREME and CRYSTAL studies. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1161-8. doi: 10.1016/j.ejca.2012.11.018. Epub 2012 Dec 19.

7. Peyrade F, Cupissol D, Geoffrois L, Rolland F, Borel C, Ciais C, Faivre S, Guigay J. Systemic treatment and medical management of metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: review of the literature and proposal for management changes. Oral Oncol. 2013 Jun;49(6):482-91. doi: 10.1016/j.oraloncology.2013.01.005. Epub 2013 Feb 13.

8. Vermorken JB, Herbst RS, Leon X, Amellal N, Baselga J. Overview of the efficacy of cetuximab in recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in patients who previously failed platinum-based therapies. Cancer. 2008 Jun 15;112(12):2710-9. doi: 10.1002/cncr.23442.

9. Шайдоров М.В. Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных метастатическим раком без выявленного первичного очага, кандидатская диссертация, Уфа 2004, С. 106.

10. M.V.Shaydorov S.V. Petrov, I.G. Gataullin, R.Sh. Khasanov Immunohistochemistry in diagnosis and treatment of metastases of malignant tumor without revealed primary site.IX Международный конгресс по клинической патологии. Бангкок. Таиланд 2004 г. стендовый доклад. материалы конференции. “International Journal on Immunorehabilitation” т .6. №1, 2004, С. 81-82, реф. 146.

11. Шайдоров М.В. Петров С.В. Гатауллин И.Г. Балатенко Н.В. Выделение группы пациентов с метастатическими опухолями без выявленного первичного очага с предсказуемым высоким ответом на противоопухолевое лечение. Российский биотерапевтический журнал №2, 2004 г. С. 73-73.

12. Шайдоров М.В. С.В. Петров, И.Г. Гатауллин, Н.В. Балатенко, Р.Ш. Хасанов. Применение иммуногистохимии для диагностики и лечения метастазов злокачественной опухоли без выявленного первичного очага. Тезисы III-го съезда онкологов стран СНГ, Минск, 2004 г. С. 112.

13. Шайдоров М.В. Хреков Д.А. Морозов А.Н. Анализ результатов лечения неходжкинских лимфом с 2001 по 2012 г.г. Стендовый доклад, материалы IX Российской конференции с международным участием «ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ».

14. Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, Stec J, Clark E, Ayers M, Symmans WF, Pusztai L, Bloom KJ. The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy. Oncologist. 2003;8(4):307-25.

15. Leo A, Cardoso F, Durbecq V, Giuliani R, Mano M, Atalay G, Larsimont D, Sotiriou C, Biganzoli L, Piccart MJ. Predictive molecular markers in the adjuvant therapy of breast cancer: state of the art in the year 2002. Int J Clin Oncol. 2002b Aug;7(4):245-53.

16. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, Marrapese G, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Gambacorta M, Siena S, Bardelli A. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol. 2005 May;6(5):279-86.

Последнее изменение Среда, 30 Апрель 2014 08:11