способ лечения рака печени

Область изобретения

Данное изобретение относится к способу лечения рака печени, в котором используют 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойную кислоту в низкой дозе.

Предпосылки создания изобретения

Рак печени является высокозлокачественным, и один миллион пациентов умирает от этого заболевания каждый год, и это число пациентов стоит на пятом месте по количеству смертей [E1-Serag, H. B. and Mason, A. C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in United States. N. Engl. J. Med. 340, pp.745-750, 1999; Taylor-Robinson, S. D. Foster G. R. Arora, S. Hargreaves, S. and Thomas, H. C. Increase in primary liver cancer in the UK, 1979-94 Lancet, 350, pp.1142-1143, 1997].

Считают, что начало рака печени включает образование множества раковых клеток в разных местах совсем или почти одновременно в результате воздействия на печень гепатовирусов или спирта [Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. "Field cancerisation" in oral stratified squamous epithelium; Clinical implications of multicentric origin. Cancer, 6, pp.963-968, 1953]. В нашей стране главной причиной возникновения рака печени, как считают, является инфицирование вирусом гепатита С. Возможность рецидива рака очень высока, так как вирусы гепатита С нельзя полностью устранить, даже если раковые клетки временно удаляют или истребляют. Степень рецидивов, как сообщалось, составляет от 16 до 29% с 1990 г. по 1997 г. [Hepatic Cancer, "I. Change of Number of Patients", "3. Method for Calculation of Number of Patients, Tendency of Cancer Patients and Actual Condition According to Therapeutic Method", Medical Research Co. Ltd. pp.20-30, 2001.]

Доступными способами лечения рака печени являются хирургическое иссечение видимого поражения печени, радиоволновая термокоагуляционная терапия, лечение вливаниями этанола, лечение путем отмирания, вызываемого микроволновой коагуляцией, и тому подобное. Однако это лечение иногда недостаточно эффективно, и поэтому желательна разработка химиотерапии в качестве системного лечения.

В качестве химиотерапии у пациентов с прогрессирующим раком, к которым неприменимы вышеназванные методы терапии или чрескатетерная артериальная эмболизация, и у пациентов с рецидивами после этих способов лечения недавно была применена в качестве химиотерапии терапия внутриартериальными инъекциями CDDP, АДМ или 5-ФУ. Однако, что касается терапии внутриартериальными инъекциями с использованием комбинации липиодола в виде масляной контрастной среды и вышеназванного лекарственного средства, сообщено, что эффективность составила 13,0% от полного ответа и 30,0% эффективности, и в отношении химиотерапии, за исключением комбинации чрескатетерной артериальной эмболизации и липиодола, сообщено, что эффективность была такого уровня, как 2,5% от полного ответа и 3,1% эффективности, и эти клинические результаты неудовлетворительны. Кроме того, вышеназванная комбинированная терапия имеет такую проблему, как появление осложнений, таких как язва [Hisakazu Tanigawa, "Topical Injection Therapy and Intraarterial Injection Therapy", Clinical Therapy of Cancer, 40, pp.1490-1497, 1994].

Как объяснено выше, еще нет стандартного способа терапевтического лечения рака печени, который всегда гарантирует определенный уровень клинических результатов. В частности, внутриартериальная инъекция является проблемной с точки зрения методики и сложностей для пациента, и поэтому желательна разработка химиотерапии для замены этой терапии. Кроме того, так как рак печени обладает высокой резистентностью к химиотерапии, даже стабилизация рака, т.е. терапия для предотвращения пролиферации опухоли для продления жизни, трудно достижима. Поэтому очень желательна разработка химиотерапии, которая делает возможным консервативное лечение опухоли.

4-[3,5-Бис(триметилсилил)бензамидо]бензойная кислота (далее по описанию это соединение может называться как «ТАС-101») является синтетическим ретиноидом, представляемым следующей химической формулой (1), и это соединение, как известно, пригодно в качестве средства для лечения рака, вызывающего дифференциацию раковых клеток средства, ингибитора метастазов рака, терапевтического средства для лечения сосудистых заболеваний или средства для лечения гипертрофии сердца (Выкладка японской патентной заявки (KOKAI) No. 2-247185, брошюра International Publication WO 96/32101, WO 03/089005 и тому подобное).

[Формула 1]

ТАС-101 оказывает противоопухолевое действие путем селективного связывания с внутриядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR- ; РРК- ) с активацией тем самым транскрипции посредством этих рецепторов. В настоящее время это соединение прошло клиническое исследование в качестве доступного при пероральном приеме противоопухолевого средства.

При фармакологических экспериментах с использованием модели рака печени на животных было показано противоопухолевое действие ТАС-101 [Murakami K, Matsuura T, Sano M, et al. 4-[3,5-Bis(trimethylsilyl)bensamido]benzoic acid (TAC-101) inhibits the intrahepatic spread of hepatocellular carcinoma and prolongs the life-span of tumor-bearing animals. Clin. Exp.Metastasis. 16, pp.633-643, 1998; Muracami K, Wierzba K, Sano M, et al. TAC-101, a benzoic acid derivative, inhibits liver metastasis of human gastrointestinal cancer and prolongs the life-span. Clin. Exp.Metastasis. 16, pp.323-331, 1998]. Однако клиническое действие ТАС-101 у пациентов с раком печени до сих пор не было известно.

В Соединенных Штатах Америки были проведены клинические испытания I фазы и клинические испытания фаз I/II, при которых TAC-101 вводили в высокой дозе в интервале от 60 до 80 мг/сутки пациентам с раком легких, и эти испытания выявили, что это лекарственное средство проявляет уменьшающее опухоль действие (ЧР и ПР). Однако также было обнаружено, что введение данного лекарства часто вызывает тромбоз глубоких вен (ТГВ), и из-за появления побочного действия, которым является ограничивающая дозу токсичность, эта доза недостаточна для достижения клинической цели терапевтического лечения рака [Naiyer A. et al. Initial Clinical Trial of Oral TAC-101, a Novel Retinoic Acid Receptor - Alpha Selective Retinoid, in Patients With Advanced Cancer, Journal of Clinical Oncology, 20. pp.3522-3532, 2002].

Описание изобретения

Цель, которая должна быть достигнута по данному изобретению

Целью данного изобретения является получение нового и эффективного химиотерапевтического способа лечения рака печени.

Средства достижения цели

Чтобы достичь вышеназванной цели, провели различные исследования по режимам дозировки для пациентов с раком печени при использовании TAC-101. В результате неожиданно обнаружено, что при низкой дозе от 10 до 30 мг в сутки достигается удовлетворительный терапевтический эффект при раке печени с почти полным предотвращением прогрессирования рака печени, и эта доза почти не давала появления тромбоза глубоких вен, так что обеспечивается возможность чрезвычайно безопасного химиотерапевтического лечения рака печени. Данное изобретение выполнено на основе этих данных.

Данное изобретение, таким образом, представляет способ терапевтического лечения рака печени, который включает стадию введения 10-30 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли пациенту с раком печени.

В соответствии с предпочтительными воплощениями вышеназванного изобретения представлены: вышеуказанный способ, при котором терапевтическое лечение рака печени является останавливающей терапией рака печени; вышеназванный способ, при котором терапевтическое лечение рака печени является консервативной терапией рака печени; и вышеназванный способ, при котором по существу устранимо появление тромбоза глубоких вен при терапевтическом лечении рака печени.

В соответствии с более предпочтительными воплощениями данного изобретения представлены: вышеназванный способ, который включает стадию введения от 15 до 25 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли; вышеназванный способ, который включает стадию введения 20 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли; вышеназванный способ, при котором лечение осуществляют по терапевтическому режиму, состоящему из продолжительного ежедневного введения в течение от 1 до 4 недель с последующей отменой лекарства на от 1 до 3 недель; вышеназванный способ, при котором лечение осуществляют по терапевтическому режиму, состоящему из продолжительного ежедневного введения в течение 2 недель с последующей отменой лекарства на 1 неделю; вышеназванный способ, при котором любой из вышеназванных терапевтических режимов повторяют, по меньшей мере, два раза; вышеназванный способ, причем рак печени является прогрессирующей гепатоклеточной карциномой; вышеназванный способ, причем рак печени является первичным раком печени; и вышеназванный способ, причем лечение осуществляют вместе с терапией, выбранной из группы, состоящей из хирургической резекции печени, радиоволновой термоприжигающей терапии, терапии вливанием этанола и терапии с вызываемым микроволновой коагуляцией отмиранием.

Согласно другому аспекту данного изобретения представлено лекарственное средство для терапевтического лечения рака печени, которое содержит от 10 до 30 мг 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли на одно введение. Предпочтительно, представлено указанное выше лекарственное средство, которое содержит от 15 до 25 мг 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли на одно введение; и более предпочтительно, представлено указанное выше лекарственное средство, которое содержит 20 мг 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли на одно введение.

Согласно дополнительному аспекту данного изобретения представлено применение 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения рака печени, причем указанное лекарственное средство используют для введения от 10 до 30 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли. В соответствии с предпочтительными воплощениями представлены вышеуказанное применение, причем лекарственное средство применяют для введения от 15 до 25 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли, и указанное выше использование, причем лекарственное средство используют для введения 20 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли. В соответствии с вышеуказанным использованием предпочтительно указанное лекарственное средство, используемое для перорального введения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Активный ингредиент ТАС-101, используемый в терапевтическом способе данного изобретения, может быть изготовлен способом, описанным в выкладке японской патентной заявки (KOKAI) No. (Hei)2-247185.

Терапевтический способ данного изобретения отличается тем, что ТАС-101 в качестве активного ингредиента применяют от 10 до 30 мг в сутки. Согласно терапевтическому способу данного изобретения, например, получают стандартную дозировку лекарственного средства в соответствующей форме, которая содержит ТАС-101 в качестве активного ингредиента, и вышеуказанную дозировку применяют путем введения пациенту одной стандартной дозированной формы или более. Предпочтительно, получают и вводят лекарственное средство, содержащее от 10 до 30 мг ТАС-101 в одной стандартной дозированной форме. Путь введения конкретно не ограничивается, и лекарственное средство вводят перорально или парентерально. Пероральное введение является предпочтительным с точки зрения удобства применения.

Примеры формы лекарственного средства, пригодной для перорального введения, включают твердые препараты, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, пилюли, порошки, гранулы и капсулы, и нетвердые препараты, такие как растворы, суспензии и эмульсии. В этих препаратах примеры разовой дозы включают одну таблетку для таблеток, одну капсулу для капсул, одну упаковку из комплекта, разделенную путем запаивания нагреванием для порошков или тонких гранул, или один контейнер или один флакон для нетвердых препаратов, и эти формы хорошо известны любому специалисту в данной области. Вышеуказанные препараты могут быть упакованы так, что суточная доза от 10 до 30 мг может быть введена за один раз или разделенной на от 2 до 4 введений в сутки. Способ упаковки не ограничивается, поскольку этот способ известен, как обычно используемый способ упаковки в данной области. Например, таблетки можно упаковывать в упаковочный материал для защиты от влаги и кислорода.

Для производства этих препаратов можно использовать одну или более из фармацевтических добавок, таких как фармацевтически приемлемый носитель. Вышеуказанные препараты могут быть произведены в соответствии с обычно применяемыми методами изготовления лекарственных форм, обычно известными специалистам в данной области.

В качестве носителей для препаративной формы в виде таблеток можно использовать такие носители, как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; такие связывающие вещества, как вода, этанол, пропанол, картофельный крахмал, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; такие дезинтеграторы, как сухой крахмал, альгинат натрия, агар в порошке, ламинариевый порошок, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; такие подавляющие дезинтеграцию средства, как сахароза, стеариновая кислота, масло какао и гидрированное масло; такие усилители всасывания, как соль четвертичного аммония и лаурилсульфат натрия; такие повышающие смачивание вещества, как глицерин и крахмал; такие абсорбенты, как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и такие улучшающие скольжение вещества, как очищенный тальк, соль стеариновой кислоты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Таблетки можно по желанию изготавливать в виде таблеток с обычным покрытием, таким как покрытые сахаром таблетки, защищенные желатином таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, покрытые пленкой таблетки, двухслойные таблетки и многослойные таблетки и тому подобное.

В качестве носителей для изготовления лекарственного препарата в виде пилюль можно использовать такие носители, как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, отвержденное растительное масло, каолин и тальк; такие связывающие вещества, как порошковая аравийская камедь, порошковый трагакант, желатин и этанол; дезинтегрирующие вещества, такие как ламинаран и агар и тому подобное.

Капсулы можно изготавливать обычными способами путем смешивания вышеназванного ингредиента с приведенными выше в качестве примеров различными вспомогательными веществами, а затем заполнения этой смесью твердых желатиновых капсул, мягких капсул и т.п.

Когда желательны пероральные жидкие препараты, принимаемые перорально растворы, сиропы, эликсиры и т.п. можно производить обычным способом путем использования улучшающих вкус средств, стабилизаторов, улучшающих запах средств и т.п. В представленных выше препаратах примеры корректирующих вкус средств включают сахарозу, померанцевую цедру, лимонную кислоту, винную кислоту и т.п. примеры буферных средств включают цитрат натрия и т.п. и примеры стабилизаторов включают трагакант, аравийскую камедь, желатин и т.п.

В вышеназванные препараты можно по желанию добавлять красители, консервант, отдушки, вкусовые средства, подсластители и т.п. или другие лекарственные вещества.

В соответствии с терапевтическим способом данного изобретения ТАС-101 можно вводить один раз в сутки или дробно от 2 до 4 раз в сутки так, чтобы достигалась дозировка от 10 до 30 мг в сутки. Доза может быть соответственно подобрана в зависимости от способа введения, показателей пациента, таких как возраст, пол и т.п. тяжести заболевания и т.п. Более предпочтительная суточная доза может составлять от 15 до 25 мг в сутки, и наиболее предпочтительная доза может составлять 20 мг в сутки. На основе подбора вышеназванной дозы возникновение тромбоза глубоких вен может быть по существу полностью предотвращено, тогда как высокий терапевтический эффект в отношении рака печени может быть сохранен. Кроме того, на основе подбора вышеназванной дозы может быть по существу предотвращено прогрессирование рака печени, и тем самым может быть достигнута консервативная терапия рака печени, тогда как удается избежать побочных реакций.

В качестве режимов терапии предпочтителен терапевтический режим, когда осуществляют длительное ежедневное введение в течение от 1 до 4 недель, а затем обеспечивается период отмены лекарственного средства на от 1 до 3 недель. Более предпочтителен терапевтический режим, при котором осуществляют длительное ежедневное введение в течение 2 недель, а затем обеспечивается период отмены лекарства на 1 неделю. Более предпочтительно, по меньшей мере, двукратное повторение одного из вышеназванных терапевтических режимов, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, четырехкратное повторение.

Виды рака печени в качестве мишени для терапевтического способа данного изобретения конкретно не ограничены. Например, данная терапия применима при любой гепатоклеточной карциноме, холангиоклеточной карциноме, гепатоцитной бластоме, гепатоцитном и холангиоклеточном смешанном раке, анапластической карциноме, цистаденокарциноме желчного тракта, карциноидной опухоли и тому подобном. Предпочтительной для применения целью является гепатоклеточная карцинома. Рак печени в основном классифицируют на первичный рак печени и метастазирующий рак печени. Терапевтический способ данного изобретения применим при любом из этих видов рака. Предпочтительной для применения целью является первичный рак печени. В частности, способ данного изобретения можно применять в качестве превосходного терапевтического метода в отношении прогрессирующей гепатоклеточной карциномы.

Примеры

Данное изобретение будет более конкретно объяснено путем примеров. Однако объем данного изобретения не ограничивается этими примерами.

Пример 1: Таблетки

ТАС-101 20 мг

Крахмал 100 мг

Стеарат магния 15 мг

Лактоза 45 мг

Всего 180 мг

На основе представленных выше соотношений ингредиентов производили таблетки по 180 мг обычным способом.

ТАС-101 10 мг

L-Гидроксипропилцеллюлоза 20 мг

Гидроксипропилметилцеллюлоза 5 мг

Стеарат магния 3 мг

Всего 48 мг

На основе представленных выше соотношений ингредиентов получали капсулы обычным способом.

Пример 4: Клиническое исследование

<Метод>

У пациентов с прогрессивной гепатоклеточной карциномой применяли два курса лечения ТАС-101, и каждый этот курс включал длительный ежедневный пероральный прием в течение 14 дней с последующей отменой лекарства на 7 дней. Средний возраст пациентов составлял 65 лет (интервал от 30 до 85). 22 пациента получали предшествующую терапию, детали которой были следующими: 18 пациентов (55%) с химиотерапией; 10 пациентов (30%) с хирургическим вмешательством; 4 пациента (12%) с радиотерапией; 1 пациент (3%) с иммунотерапией; и 2 пациента (6%) с другими видами терапии. Введение продолжали у пациентов без ограничивающей дозу токсичности (ОДТ; DLT) и без ухудшения состояния при раке. В соответствии с «оптимальной» разработкой Simon [Simon, R. "Optimal two-stage designs for phase 2 clinical trials", Control Clin. Trials, 10, pp.1-10, 1989], рекомендуемую дозу определяли в части фазы I, а затем безотлагательно начинали часть фазы II. У пациентов, которые получали рекомендуемую дозу при части фазы I, проводили анализ данных, когда их брали в качестве пациентов на часть фазы II.

Часть исследований фазы I начинали при дозе 40 мг/сутки ТАС-101. ОДТ наблюдали у двух пациентов из пяти и соответственно дозу снижали до 20 мг/сутки для применения у семи пациентов.

При части фазы II лечили дополнительно 21 пациента при дозе 20 мг/сутки. У всех пациентов, которые получали ТАС-101, производили оценку безопасности, и у пациентов, которые получали препарат, по меньшей мере, в течение 28 дней (т.е. 2 курса), проводили оценку эффективности. Заключение об эффективности делали в соответствии с критериями ВОЗ каждые 6 недель [Руководство ВОЗ в отношении сообщений о результатах лечения рака. Женева (Швейцария): World Health Organisation Offset Publication No. 48; 1979]. В частности, после определения оцениваемых патологических изменений у каждого пациента ответ классифицировали как полный ответ (ПО; CR), частичный ответ (ЧО; PR), минимальный ответ (МО; MR), стабилизацию заболевания (СЗ; SD) или прогрессирование заболевания (ПЗ; PD) в отношении оценки эффективности. При вышеназванном испытании «ПО» означает исчезновение всех патологических изменений, наблюдаемых в течение четырех недель или более: «ЧО» означает 50% или более снижение наибольшего диаметра образования и перпендикулярного наименьшего диаметра всех из наблюдаемых поражений по отношению к исходному уровню, и это состояние сохранялось на протяжении 4 недель или более; «МО» означает 25-50% снижение наибольшего диаметра образования и перпендикулярного наименьшего диаметра всех из наблюдаемых поражений по отношению к исходному уровню или снижение повышенного значения -фетопротеина (АФП) без пролиферации опухоли; «СЗ» означает уменьшение опухоли, которое не настолько значительно, как уменьшение при МО, и пролиферация опухоли не так высока, как при ПЗ; и «ПЗ» 25% или более увеличение минимального размера опухоли в начале терапии или появление новых поражений.

<Результаты>

Из 5 пациентов, получавших лечение 40 мг/сутки в части фазы I, у 2 пациентов наблюдали развитие ОДТ. У одного пациента развились артралгии, миалгии, эксфолиативный дерматит и явление венозного тромбоза, и у другого пациента развились усталость, дерматит и тромбоз полой вены. Из 7 пациентов, которых лечили 20 мг/сутки, только у одного пациента наблюдали развитие ОДТ (панкреатит и усталость), и соответственно 20 мг/сутки определили как максимальную переносимую дозу (МПД; MTD). У 28 пациентов, которых лечили 20 мг/сутки, лечение, включающее 2 курса или более, возможно было применить у 21 пациента, и у этих пациентов проводили оценку эффективности. В среднем лечение за период введения составляло 2 курса лечения (с интервалом от 1 до 14). Хотя ЧО или ПО не наблюдалось, было возможно применить четыре или более курсов лечения у 9 пациентов, у которых было значительно остановлено развитие заболевания.

Для всех из 21 пациента, которые получали 20 мг/сутки, срок несостоятельности лечения (СНЛ; TTF) составил 6,6 недели (интервал от 1,3 до 48). Среди них СНЛ составили 12 недель или более для 9 пациентов, у которых развитие рака печени было значительно остановлено на длительный период времени, и не наблюдалось ухудшения (9/21, 42%). При вышеназванном лечении, хотя терапию прекращали у одного пациента из-за проявления 4 степени легочной эмболии (ЛЭ), у одного пациента с проявлением 3 степени венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и у одного пациента с 3 степенью повышения аспартатаминотрансферазы (АСТ), большинство пациентов страдали только легкими побочными эффектами, примерно 2 степени, которыми, подробно, являются: усталость (9 пациентов/32%), миалгии и повышенный уровень триглицеридов (у каждого 8 пациента/28,6%), дерматит (6 пациентов/21,4%), повышение АСТ, аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота (у каждого 4 пациента/14,3%) и анорексия (3 пациента/10,7%).

По представленным выше результатам было выявлено, что терапевтический способ, включающий применение ТАС-101 при дозе 20 мг/сутки, в частности, введение в течение 2 недель при интервале каждые 3 недели, в высокой степени приемлем для пациентов с прогрессирующим раком печени. Кроме того, долгосрочное введение было успешно применимо у некоторых пациентов, и этих пациентов наблюдали с получением заметной стабилизации опухоли в течение длительного периода времени.

Возможность промышленного применения

В соответствии с терапевтическим способом данного изобретения достаточный терапевтический эффект может быть достигнут при раке печени, и развитие рака печени может быть полностью остановлено. При терапевтическом способе данного изобретения почти не наблюдается появление тромбоза глубоких вен, тем самым достигается чрезвычайно безопасная химиотерапия рака печени.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ терапевтического лечения рака печени, который включает стадию введения от 10 до 30 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли пациенту с раком печени, в котором лечение осуществляют согласно терапевтическому режиму, при котором осуществляют непрерывное ежедневное введение в течение от 1 до 4 недель, а затем следует период отмены лекарственного средства от 1 до 3 недель.

2. Способ по п.1, в котором терапевтическое лечение рака печени является терапией, подавляющей рак печени.

3. Способ по п.1, в котором появление тромбоза глубоких вен подавляется значительно ниже уровня тромбоза глубоких вен, возникающего при традиционной терапии рака печени.

4. Способ по п.2, в котором появление тромбоза глубоких вен подавляется значительно ниже уровня тромбоза глубоких вен, возникающего при традиционной терапии рака печени.

5. Способ по любому из пп.1-4, который включает стадию введения от 15 до 25 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли.

6. Способ по одному из пп.1-4, который включает стадию введения 20 мг в сутки 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли.

7. Способ по п.5, в котором лечение осуществляют по терапевтическому режиму, при котором осуществляют непрерывное ежедневное введение в течение 2 недель, а затем следует период отмены лекарственного средства на 1 неделю.

8. Способ по п.6, в котором лечение осуществляют по терапевтическому режиму, при котором осуществляют непрерывное ежедневное введение в течение 2 недель, а затем следует период отмены лекарственного средства на 1 неделю.

9. Способ по любому из пп.7 и 8, в котором любой из вышеуказанных терапевтических режимов повторяют, по меньшей мере, два раза.

10. Способ по любому одному из пп.1-4 или 7 и 8, в котором рак печени является прогрессирующей гепатоклеточной карциномой.

11. Способ по п.5, в котором рак печени является прогрессирующей гепатоклеточной карциномой.

12. Способ по п.6, в котором рак печени является прогрессирующей гепатоклеточной карциномой.

13. Способ по п.9, в котором рак печени является прогрессирующей гепатоклеточной карциномой.

14. Способ по любому одному из пп.1-4 или 7 и 8, в котором рак печени является первичным раком печени.

15. Способ по п.5, в котором рак печени является первичным раком печени.

16. Способ по п.6, в котором рак печени является первичным раком печени.

17. Способ по п.9, в котором рак печени является первичным раком печени.

18. Применение 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения рака печени, причем указанное лекарственное средство используют для введения от 10 до 30 мг 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойной кислоты или ее физиологически приемлемой соли в сутки, при котором осуществляют непрерывное ежедневное введение в течение от 1 до 4 недель, а затем следует период отмены лекарственного средства от 1 до 3 недель.