Заболевания печени, связанные с приемом алкоголя, и алкогольный синдром отмены

1. Какие три вида злоупотребления алкоголем приводят к развитию заболеваний печени?

Не секрет, что употребление алкоголя является предпосылкой и основным этиологическим фактором развития так называемых алкогольных заболеваний печени (АЗП). Таким образом, АЗП может возникнуть у людей, употребляющих большое количество алкоголя, у злоупотребляющих алкоголем и у испытывающих алкогольную зависимость.

Употребляющие большое количество алкоголя — это те, кто выпивает достаточно спиртных напитков для того, чтобы вызвать поражение печени или других органов, но при этом продолжает контролировать количество выпитого. Эти люди, как правило, не имеют правовых и социальных проблем, связанных с алкоголизмом. Злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость, напротив, характеризуются неспособностью больного вести нормальный образ жизни, что приводит к тяжелым социальным проблемам (разрушению семьи, потере работы и конфликтам с законом). Кроме того, следует отметить, что у людей, испытывающих алкогольную зависимость, страстное желание выпить (физическая зависимость от алкоголя) способствует тому, что тяга к алкоголю пересиливает поведенческие "сдерживающие реакции". Тем не менее развитие поражения печени у людей, употребляющих алкоголь, обусловлено количеством потребляемого алкоголя, а значит, может наблюдаться у людей всех трех групп. Для возникновения алкогольной болезни печени вовсе не обязательно наличие поведенческих проявлений злоупотребления алкоголем или алкогольной зависимости.

2. Что такое унции-годы? Как они подсчитываются?

Риск развития поражения печени зависит от количества и длительности употребления этанола, а не от вида алкогольного напитка. Рассчитав потребление алкоголя в унциях (1 унция = 28,35 г) в соответствии с количеством и крепостью выпитых напитков, а затем умножив полученный результат на число лет, на протяжении которых человек выпивает это количество алкоголя, мы можем оценить потребление алкоголя в унциях-годах (аналогично "пачко-годам", используемым для количественной оценки курения).

3. Какие факторы или осложнения утяжеляют течение поражения печени, вызванного приемом алкоголя?

Нарушение питания. При отсутствии злоупотребления алкоголем нарушение питания само по себе не приводит к развитию цирроза. Одно время, правда, считалось, что плохое питание у алкоголиков является основной причиной поражения печени и возникновения цирротических изменений. Однако на сегодняшний день доказано, что алкоголь может вызывать поражение печени как у бабуинов, так и у людей, питающихся полноценно. Тем не менее общее недоедание или недостаточность некоторых питательных веществ способствуют развитию поражения печени у лиц, употребляющих алкоголь, утяжеляют его течение и оказывают неблагоприятное влияние на другие органы.

Вирусный гепатит. Вирусы гепатита В и С способны вызывать хронический активный гепатит. При сочетании алкогольного поражения печени с ХАГ поражение печени прогрессирует быстрее, а риск возникновения гепатоцеллюлярного рака заметно выше, чем при АЗП или ХАГ, существующими изолированно. Вирус гепатита С и алкоголь — наиболее распространенные причины развития заболевания печени. Наличие этих двух факторов у одного пациента часто оказывает сочетанное воздействие. Очень важно, чтобы человек, страдающий вирусным гепатитом, полностью прекратил прием спиртных напитков, исключив, таким образом, из патогенетической цепи один из гепатотоксинов.

Замечено, что у лиц, употребляющих спиртные напитки в больших количествах, алкоголь не всегда становится причиной заболевания печени. Не следует автоматически относить повышение уровня ферментов печени на счет алкогольной болезни лишь потому, что она широко распространена и что больной страдает алкоголизмом. Прежде чем ставить окончательный диагноз, необходимо исключить другие заболевания.

4. Один из членов семьи говорит Вам, что у его матери не может быть заболевания печени, т. к. она никогда не пила. Что Вы ему ответите?

Есть по меньшей мере три объяснения неправомочности такого утверждения.

1. Алкоголь — наиболее частая, но не единственная причина заболеваний печени.

Существует убеждение, что большинство или даже все болезни печени развиваются вследствие злоупотребления алкоголем. На самом деле, установлено, что главной причиной развития хронических заболеваний печени является вирус гепатита С. Если отклонение биохимических показателей от нормы определяется случайно во время диспансеризации, это часто служит признаком алкогольного поражения печени. Больному советуют прекратить пить, однако контроль за уровнем ферментов не проводят, в связи с чем бывает трудно выяснить, нормализовались ли лабораторные показатели после исключения из рациона спиртных напитков. Раньше, до появления интерферона, постановка ошибочного диагноза имела значимость разве что в социальном плане (больной получал статус алкоголика). В настоящее время правильно поставленный диагноз гепатита С дает возможность своевременно начать лечение интерфероном. Гепатит С выделен особо в силу его большой распространенности. При этом не следует забывать, что многие больные гепатитом С употребляют спиртные напитки. Аналогично, высокий уровень потребления алкоголя в обществе означает, что большинство людей с заболеваниями печени любой этиологии будут пить спиртное. Поэтому даже при наличии факта злоупотребления алкоголем диагноз АЗП ставится только после исключения всех других причин заболевания печени.

2. Полученная информация является заведомо неточной. Врач сможет правильно оценить потребление алкоголя, если, руководствуясь старым правилом, максимальное количество выпитого спиртного, о котором сообщает больной, умножит на пять. Результат получится не очень точным, но суть этого нехитрого исчисления состоит в том, чтобы напомнить Вам, что самостоятельная оценка больным количества выпитого явно занижена. При наличии объективных признаков алкогольного поражения печени (см. вопрос 7 данной главы) не следует исключать его из дифференциальной диагностики только потому, что, по словам больного, он прибегал к алкоголю в исключительных случаях. В разговоре с семьей, друзьями и сослуживцами нередко выясняются совершенно другие факты. Учтите, однако, что некоторые люди, которым Вы будете задавать вопросы, могут сами оказаться алкоголиками или станут заведомо лгать, чтобы "защитить" приятеля или родственника, а также скрыть собственные дурные привычки. Также имейте в виду, что больной зачастую скрывает факт злоупотребления алкоголем даже от самых близких людей, включая жену (мужа) и детей.

3. Чувствительность печени к алкоголю неодинакова. Хотя демографические исследования указывают на то, что риск развития АЗП коррелирует с количеством потребляемого алкоголя, его токсическое действие на печень и другие органы у разных больных может быть различным. Цирроз печени выявляется лишь у 10-20 % людей, злоупотребляющих алкоголем, однако развитие алкогольного гепатита и цирроза возможно и у лиц, употребляющих незначительное количество спиртных напитков, что объясняется генетическими различиями, а также влиянием факторов окружающей среды и, вероятно, некоторыми другими. Алкогольное поражение печени у женщин при прочих равных условиях возникает быстрее, чем у мужчин. Лучший способ определения этиологии гепатита — убеждение больного в отказе от спиртного с последующим наблюдением за ним, цель которого — выяснить, уменьшаются ли симптомы поражения печени.

5. Опишите различия между жировой инфильтрацией печени, алкогольным гепатитом и циррозом печени.

Злоупотребление алкоголем вызывает три типа гистологических изменений печени: жировую инфильтрацию, алкогольный гепатит и цирроз. Тем не менее ни одно из них не патогномонично для АЗП. Все три типа поражения (хотя и в различной степени) нередко обнаруживаются одновременно у больных с АЗП. Иногда подобные гистологические находки указывают на прогрессирование процесса, однако, как выяснилось, цирроз способен развиваться и при отсутствии клинических признаков гепатита. Более того, у людей, употребляющих большое количество алкоголя, отсутствие симптомов поражения печени может сочетаться с отсутствием патоморфологических изменений.

Жировая инфильтрация печени (стеатоз) характеризуется образованием маленьких (микровезикулярная) или больших (макровезикулярная) жировых капель в цитоплазме гепатоцитов. У больных с алкогольным поражением печени иногда встречаются оба типа стеатоза. При одновременном наличии воспалительных изменений поражение печени определяется как стеатогепатит. Жировая инфильтрация печени может развиться после употребления всего 10 унций (240 г) алкоголя (15-20 коктейлей, 3 л вина или менее галлона пива) в течение уик-энда и выявляется у 90-100 % алкоголиков (более 80 г алкоголя в день в течение 5 лет и более). Заболеванию часто сопутствует появление фиброзных изменений в печени даже при отсутствии гепатита. Аналогичные повреждения вызываются и другими причинами, включая хронический активный гепатит С, сахарный диабет, ожирение и голодание. При одновременном обнаружении воспалительных изменений и жировой инфильтрации и при отсутствии указаний на злоупотребление алкоголем заболевание определяют как неалкогольный стеатогепатит. Повышение уровня трансаминаз в 10 раз отмечается как при алкогольном, так и при неалкогольном стеатозе печени.

К гистологическим признакам алкогольного гепатита принадлежат некроз гепатоцитов, воспалительные инфильтраты (в которых преобладают полиморфноядерные лейкоциты) и фиброз. Причиной возникновения гепатита (т. е. воспаления печени) могут также стать вирусная инфекция и аутоиммунные реакции, однако картина воспаления качественно отличается от таковой при алкогольном гепатите. Клинические проявления разнообразны: от бессимптомного (безжелтушного) течения до тяжелого гепатита с желтухой, асцитом и портальной гипертензией. Алкогольный гепатит рано или поздно развивается примерно у 40-50 % алкоголиков. Алкогольный цирроз, как и любой другой, представлен диффузной деструкцией и регенерацией печени с преобладанием фиброзной ткани над гепатоцитами. Регенерация происходит бессистемно, сопровождается образованием узлов и нарушением нормальной анатомической и функциональной структуры органа. Алкогольный цирроз, как правило, является микроузловым; узелки не превышают 3 мм в диаметре и окружены соединительной тканью. Разъясняя, что такое цирроз печени, больным и членам их семей, врач может охарактеризовать его как "образование рубцов на печени". При отсутствии четких указаний на воздействие определенного фактора в анамнезе к моменту формирования цирроза в большинстве случаев трудно выяснить первоначальную причину поражения печени.

6. Что такое тельца Мэллори?

Тельца Мэллори, называемые также алкогольным гиалином или гиалином Мэллори, выявляются наиболее часто и в наибольшем количестве у больных с алкогольным поражением печени (хотя могут образовываться и при других заболеваниях печени). Они представляют собой эозинофильные гранулы, расположенные внутриклеточно и состоящие из цитокератинов и промежуточных белковых микроволокон. Их обнаружение позволяет предположить наличие АЗП, но не принадлежит к его патогномонич-ным признакам.

7. Как подтвердить алкогольную природу поражения печени?

Тщательный сбор анамнеза — наиболее важный диагностический фактор АЗП (так же как и многих других заболеваний). Однако, в силу того что алкоголики нередко сознательно искажают данные, дополнительную информацию врач получает из бесед с родственниками, друзьями больного или из истории болезни.

Дифференциальную диагностику проводят после сбора анамнеза, объективного обследования больного и выполнения тестов, позволяющих сузить круг возможных заболеваний. Употребление парацетамола в высоких дозах может привести к развитию острого гепатита, часто со смертельным исходом. Поэтому при подозрении на отравление парацетамолом необходимо определить его уровень в сыворотке, а также выяснить у пациента и его родственников, какие препараты (в т. ч. купленные без рецепта) он принимает; предпринимал ли он раньше попытки самоубийства; имеются ли у него психические заболевания. Необходимо также исключить иные причины поражения печени, в т. ч. воздействие других гепа-тотоксинов и наличие таких заболеваний, как вирусный гепатит В и С. Гемохро-матоз довольно часто приводит к возникновению цирроза печени, но редко вызывает гепатит.

Существует несколько объективных критериев, которые в большой степени свидетельствуют в пользу диагноза АЗП, однако ни один из них не патогномоничен.

8. Поддается ли лечению алкогольное поражение печени?

Да. Лучший способ лечения АЗП — отказ от употребления алкоголя и полноценное питание. Важность этих мер переоценить невозможно. Главное — обеспечить пациенту надлежащий уход. Как правило, после госпитализации по поводу острого гепатита или кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка больные бросают пить. Однако через несколько недель или месяцев большинство из них возвращаются к прежней привычке. Терапия дисульфирамом или налтрексоном, направленная на выработку рефлекса отвращения к алкоголю, в сочетании с непрерывным наблюдением за больным способна улучшить результаты лечения, но, несмотря на это, уровень рецидивирования заболевания остается весьма высоким. Сегодня основные усилия направлены на поиск препаратов, способных (1) затормозить развитие поражения печени; (2) повернуть патологический процесс вспять у пациентов, продолжающих пить; (3) снизить уровень смертности у больных с тяжелым острым или хроническим алкогольным поражением печени; (4) лечить осложнения АЗП.

Частичного улучшения состояния можно добиться, если больной сократил потребление алкоголя и хорошо питается. В настоящее время проходит испытания поли-еноилфосфатидилхолин, полиненасыщенный лецитин, который тормозит прогрес-сирование фиброза и способствует обратному его развитию. В другом исследовании определяется эффективность колхицина в снижении смертности у пациентов с алкогольным циррозом печени. Изучение эффективности кортикостероидных гормонов показало, что они практически не уменьшают смертность при остром алкогольном гепатите (см. вопрос 10 данной главы).

9. Только ли печень страдает при злоупотреблении алкоголем?

Нет. Хотя АЗП — самое частое осложнение при злоупотреблении алкоголем, страдают при этом практически все органы и системы организма. Разные органы у разных людей обладают неодинаковой чувствительностью к алкоголю. Однако печень в большей степени подвержена его влиянию. Вероятно, это происходит вследствие того, что она играет центральную роль в метаболизме алкоголя в ацетальдегид, который оказывает прямое повреждающее действие на гепатоциты.

10. Кому показана кортикостероидная терапия?

В ходе нескольких клинических исследований изучалась эффективность кортико-стероидных гормонов (преимущественно преднизона и преднизолона) у пациентов с острым алкогольным гепатитом. Использование этих препаратов основано на концепции о воспалительной природе заболевания и гипотетической роли иммунологи-ческих факторов. Результаты отдельных исследований достаточно противоречивы. Тем не менее кортикостероидные гормоны продлевают жизнь у пациентов с острым алкогольным гепатитом, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов и не увеличивая риска присоединения вторичной инфекции. И все же эффективность препаратов относительно мала. Поэтому стероидотерапия показана лишь больным с определенным значением дискриминантной функции (формула получена эмпирическим путем):

4,6 х (ПВ - контрольное время) + (уровень билирубина в сыворотке)/17,

где протромбиновое время (ПВ) и контрольное время измеряются в секундах, а уровень билирубина в сыворотке — в ммоль/л. (Если уровень билирубина определяется в мг/дл, то полученное значение делить на 17 не нужно.) У больных с дискриминантной функцией > 32 одно- и шестимесячная выживаемость после лечения кортико-стероидами оказалась выше, чем у больных, получавших плацебо. В некоторых исследованиях также показана эффективность стероидотерапии у больных с портосистемной энцефалопатией. Результаты лечения больных с менее выраженными патологическими изменениями, меньшим значением дискриминантной функции и отсутствием энцефалопатии ничем не отличались от таковых в группе плацебо. Неизвестно, влияют ли кортикостероидные гормоны на отдаленную выживаемость и прогрессирование алкогольного гепатита в цирроз печени. Назначение кортикосте-роидных гормонов противопоказано при возникновении желудочно-кишечного кровотечения и в случае присоединения вторичной инфекции.

Преднизолон назначается внутрь в дозе 40 мг/сут в течение 4 недель. Метилпред-низолон принимают в дозе 32 мг/сут, т. к. он обладает большей эффективностью и большим молекулярным весом. Преднизон трансформируется в печени в преднизо-лон, который является активно действующей формой препарата. Этот механизм не нарушается даже при тяжелых поражениях печени. Следовательно, вместо предни-золона можно назначать преднизон (менее дорогой и более доступный препарат) в той же дозе.

11. Какова роль пересадки печени в лечении АЗП?

Пересадка печени показана только в крайнем случае — при развитии алкогольного цирроза печени и печеночной недостаточности. Этот метод лечения не применяют у больных с алкогольным гепатитом (т. к. отказ от спиртного приводит к обратному развитию всех изменений) и у больных, продолжающих употреблять алкоголь в больших количествах. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что ближайший и отдаленный прогнозы пересадки печени у пациентов с конечной стадией АЗП ничем не отличается от таковых у тех, кому трансплантация печени выполнена по поводу других заболеваний. Уровень рецидивирования заболевания после пересадки печени низкий и обратно пропорционален времени, в течение которого больной не употреблял алкоголь перед операцией.

12. Перечислите основные осложнения алкогольного поражения печени и опишите возникающие при этом патофизиологические изменения.

Основная часть заболеваемости и смертности при АЗП приходится на ее системные проявления. В основе развития большинства осложнений лежат два механизма: (1) затруднение нормального кровотока через печень с развитием портальной гипер-тензии; (2) нарушение функций печеночных клеток или некроз печеночной ткани, приводящие к уменьшению функциональной массы гепатоцитов. Оба механизма повреждения встречаются у больных с алкогольным гепатитом, алкогольным циррозом, а также с другими заболеваниями печени.

При алкогольном гепатите разрастание соединительной ткани вокруг центральных вен и печеночных синусоидов, вызванные воспалением застойные изменения в печени и некроз гепатоцитов приводят к повышению сопротивления току крови через печень. При циррозе печени повышение внутрипеченочного сопротивления обусловлено нарушением нормальной печеночной архитектоники и замещением паренхимы органа фиброзной рубцовой тканью. В любом случае у больного развивается портальная гипертензия с повышением кровяного давления в системе воротной вены, что, в свою очередь, приводит к появлению асцита и значительному увеличению кровотока через коллатерали с последующим возникновением гиперспленизма и варикозного расширения вен пищевода и желудка.

У пациентов с алкогольным гепатитом или циррозом печени отмечается значительное уменьшение функциональной массы гепатоцитов по причине воспаления, сопровождающегося их дисфункцией, или замещением гепатоцитов фиброзной тканью. У печени большие функциональные резервы, поэтому клинические осложнения происходят только при потере более 70-80 % ее паренхимы. К наиболее серьезным осложнениям относятся печеночная энцефалопатия, нарушение свертываемости крови и гипоальбуминемия.

13. Как лечить асцит при АЗП?

Асцит — это скопление серозной жидкости в брюшной полости. Чаще всего асцит возникает вследствие развития портальной гипертензии, однако возможны и другие причины: карциноматоз брюшины, туберкулез, заболевания поджелудочной железы, почечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, асцит может быть обусловлен любой из вышеуказанных причин. Даже в том случае, когда этиология асцита представляется абсолютно ясной, необходимо определить заболевание, лежащее в основе патологических изменений, т. к. от этого зависит тактика лечения больного. Так, всем больным с впервые выявленным асцитом обязательно проводят диагностический парацентез. При внезапном нарастании асцита на фоне компенсированного алкогольного цирроза также необходимо оценить возможные причины данного состояния. Каждый раз, когда больной с асцитом попадает в стационар, ему выполняют парацентез с последующим исследованием асцитической жидкости для исключения диагноза спонтанного бактериального перитонита.

При циррозе печени, приведшем к развитию асцита, ограничивают употребление соли и назначают диуретики. Суточная доза натрия не должна превышать 1,5-2 г (в условиях стационара даже меньше). Обычно применяются калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон или амилорид, в сочетании с салуретиками (фуросемид), угнетающими реабсорбцию натрия и хлоридов не только в проксимальных и дисталь-ных канальцах, но и в петле Генле. В идеале дозу калийсберегающего диуретика следует увеличивать до тех пор, пока концентрация натрия в моче не превысит концентрацию калия (в моче здорового человека имеет место обратное соотношение), после чего, при необходимости, добавляют салуретик. Практически же диурез можно увеличить быстрее, если назначить одновременно оба препарата в следующих суточных дозах: спиронолактон — 100 мг и фуросемид — 40 мг. В дальнейшем дозы диуретиков увеличивают до тех пор, пока масса тела не снизится до необходимого уровня. При наличии периферических отеков даже значительное увеличение диуреза не наносит вреда больному. Если периферические отеки отсутствуют, суточная потеря асцитической жидкости не должна превышать 2-3 фунта (750-1200 мл). Во избежание развития гипо- или гиперкалиемии необходим контроль уровня электролитов крови; регулирование уровня электролитов достигается путем изменения соотношения используемых препаратов. В норме период полувыведения спиронолактона составляет 24 ч. У больных с циррозом печени он удлиняется, что служит показанием к дробному приему диуретика. У больных с асцитом ограничение потребления жидкости не способствует уменьшению массы тела, но доставляет много хлопот как самим больным, так и тем, кто ухаживает за ними. При циррозе печени часто отмечается незначительное снижение уровня натрия в крови, которое переносится больными достаточно хорошо. Однако, когда уровень натрия составляет менее 120 мэкв/л, прием жидкости ограничивают. Пациентам с напряженным асцитом, приводящим к нарушению дыхания, появлению болей в животе и чувству раннего насыщения, показан парацентез с эвакуацией большого объема асцитической жидкости. Ранее полагали, что эта процедура вызывает развитие печеночно-почечного синдрома. Однако недавние исследования показали, что откачивание до 6-8 л жидкости абсолютно безопасно. Некоторые врачи предлагают во время или после парацентеза, сопровождающегося эвакуацией большого количества асцитической жидкости, вводить внутривенно альбумин или другие коллоидные растворы (например декстран, который гораздо дешевле альбумина), но имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для оценки целесообразности такой манипуляции. К сожалению, после парацентеза асцит, как правило, рецидивирует уже через несколько дней.