Неалкогольная жировая болезнь печени

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Термин «алкогольная болезнь печени» закреплен МКБ-10 (К 70) и прочно вошел в клиническую практику для обозначения комплекса изменений печени (стеатоз — гепатит — фиброз — цирроз) у лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. Не так давно появились понятие и термин «неалкогольная жировая болезнь печени», включающие спектр характерных изменений печени преимущественно с крупнокапельным стеатозом у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени [2, 3]. Сам термин указывает на сходство морфологической картины заболевания (тельца Mallory, баллонная дистрофия, преимущественно лобулярная нейтрофильная инфильтрация, перисинусоидальный фиброз в III зоне дольки) с алкогольной болезнью печени.

В последние десятилетия изучена ассоциация крупнокапельного стеатоза с воспалительными изменениями и фиброзом у лиц, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем. В 1980 г. J. Ludwig описал характерные гистологические изменения в печени у людей, не употреблявших алкоголь, и определил их как «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) [14]. Синонимами термина «неалкогольный стеатогепатит» были «неалкогольный стеатонекроз», «гепатит жировой печени», «неалкогольный жировой гепатит» и др. В итоге сформировался термин «стеатогепатит» (алкогольный и неалкогольный). В последующем жировой дистрофии печени стало уделяться большое внимание, появилось много публикаций, а НАСГ начали рассматривать как частую патологию печени. В США используют термин «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП), объединяющий две морфологических формы, или стадии, — стеатоз («жирную печень», от англ. fatty liver) и стеатогепатит [2, 3].

Причины и механизмы отложения жира в печени

В норме в печени содержится около 5% жира. В ней могут откладываться различные липиды, чаще всего триглицериды. Известен ряд механизмов отложения жира в печени, которые наблюдаются при различных состояниях, в том числе в распространенных клинических ситуациях (табл. 1, см. бумажную версию журнала) [4].

Важнейшая роль в накоплении жира в печени принадлежит алкоголю. Наряду со свойственными алкоголю механизмами стеатоза (усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, снижение скорости β-окисления жирных кислот) дополнительным фактором риска ожирения печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, является избыток жиров в пище в сочетании с дефицитом белков. Несбалансированная диета служит независимым фактором поражения и прогрессирования изменений гепатоцитов [1].

Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» применяется ко всем причинам, исключая алкоголь. Наибольшее значение имеют ожирение, сахарный диабет 2 типа, гипертриглицеридемия, резкая потеря массы тела (особенно у лиц с ожирением), операции по лечению ожирения (например, еюно-илеальный анастомоз), прием некоторых лекарств (например, амиодарона).

Сахарный диабет 2 типа — компонент метаболического синдрома, он ассоциируется с ожирением и рассматривается в качестве фактора риска НАЖБП [4, 13]. Кроме термина «неалкогольный стеатогепатит» был даже термин «диабетический гепатит». Показано, что у больных НАЖБП наблюдается периферическая инсулинорезистентность, повышенный уровень свободных жирных кислот, усиленное β-окисление жирных кислот в митохондриях и отложение липидов в печени [24]. У пациентов с НАЖБП отмечается снижение метаболизма инсулина печенью и гиперинсулинемия. Сочетание сахарного диабета и ожирения повышает степень риска развития НАСГ: жировая инфильтрация печени разной степени наблюдается у 100% больных сахарным диабетом с выраженным ожирением, причем 50% из них имеют НАСГ, 19% — цирроз [26]. Абдоминальный (висцеральный) тип ожирения является значимым фактором риска НАЖБП даже при нормальном индексе массы тела (ИМТ) [3]. Типичный пациент с НАСГ — женщина с избыточной массой тела в возрасте около 50 лет.

Механизмы развития воспаления на фоне жировой дистрофии печени

Стеатоз печени широко распространен, и причины его известны, в отличие от стеатогепатита, который отмечается гораздо реже — как у лиц, злоупотребляющих алкоголем, так и при наличии причин НАЖБП. Механизмы развития воспаления на фоне стеатоза недостаточно ясны. Существует несколько версий, объясняющих развитие стеатогепатита.

Наиболее популярна теория перекисного окисления липидов. Считается, что наличие окисляемого жира в печени является фоном, а для развития стеатогепатита требуется дополнительный толчок, который запускает окисление липидов и воспаление. Таким толчком может быть продукт обмена алкоголя — ацетальдегид, а также лекарственные препараты, подавляющие β-окисление жирных кислот (амиодарон), повышенная экспрессия цитохрома Р450 2Е1 (при НАСГ) [4, 7, 13].

Другие версии — роль цитокинов (фактора некроза опухолей, интерлейкинов IL-6, IL-8) и эндотоксинов (например, образующихся в кишечнике при синдроме избыточного роста бактерий) [13].

Градация и стадии гистопатологических изменений неалкогольной жировой болезни печени

Морфологические признаки и градация состояний, обусловленных жировой инфильтрацией печени (стеатоз — стеатогепатит — фиброз), достаточно разработаны, хотя естественное течение заболевания изучено не до конца. Стандартизация морфологических критериев стеатогепатита осуществлена в Национальном институте здоровья США в 1998 г. (табл. 2, см. бумажную версию журнала) [33].

Точная частота НАЖБП неизвестна, однако имеющиеся данные свидетельствуют о широкой распространенности этой патологии. Большинство исследований касается отдельных популяций — обычно больных сахарным диабетом или ожирением. Жировая печень и НАСГ регистрируются во всех возрастных группах, включая детей; частота их возрастает с увеличением массы тела. Стеатогепатит имеют 3% лиц с нормальной массой тела и 15—20% — с выраженным ожирением [33]. Так, например, жировая дистрофия печени обнаружена у 20% из 126 молодых здоровых людей с повышенной массой тела и нормальным уровнем АлАТ, служивших донорами для ортотопической трансплантации печени [18]. По данным 351 аутопсии субъектов, не употреблявших алкоголь, стеатогепатит был выявлен в 2,7% случаев и в 18,5% — при ожирении [31].

Клинические проявления

У большинства больных НАЖБП, как и другие болезни печени, протекает бессимптомно. Наличие НАЖБП обычно выявляется при рутинном лабораторном биохимическом исследовании, предпринимаемом по поводу артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения. Отклонения могут касаться повышенного уровня биохимических маркеров повреждения печени (цитолиза), холестаза (АсАТ, АлАТ, щелочная фосфатаза) и нарушения функции печени (билирубин, альбумин, протромбиновый индекс). Часто отмечается рост уровня трансаминаз, который не более чем в 4 раза превышает верхние границы нормы. Хотя обычно повышается уровень АлАТ, у части больных более высоким может быть уровень АсАТ, особенно в случаях наличия цирроза печени, так что соотношение АлАТ/АсАТ бывает выше 2. У пациентов с повышенным уровнем АлАТ он может спонтанно колебаться. Показано, что АлАТ коррелирует с окружностью талии и ИМТ у мужчин в возрасте 30—50 лет [29]. Следует иметь в виду, что уровень АлАТ не коррелирует со степенью стеатоза или фиброза [20]. В другом случае НАЖБП может быть заподозрена на основании выявления увеличенной печени при физикальном или инструментальном обследовании.

Если симптомы имеются, они могут выражаться в слабости, которая не коррелирует со степенью тяжести гистологических изменений [7]. В других случаях отмечается чувство дискомфорта в правом подреберье, редко — кожный зуд, анорексия или тошнота. Развитие асцита, анасарки, варикозных кровотечений, печеночной энцефалопатии указывает на декомпенсацию цирроза печени. Появление желтухи свидетельствует о развитии НАСГ и прогрессировании болезни печени.

Диагностические критерии

Предложено три критерия диагностики НАСГ: 1) гистологическая картина стеатогепатита; 2) достоверные сведения о неупотреблении или употреблении минимальных доз алкоголя (< 40 г в неделю); 3) отсутствие серологического подтверждения вирусной этиологии гепатита [22]. О целесообразности биопсии печени для диагноза НАЖБП в клинической практике однозначного мнения нет. Аргументами против биопсии являются в целом хороший прогноз заболевания у большинства пациентов с НАЖБП, отсутствие методов эффективного лечения, риск и стоимость биопсии.

В клинической практике используются ультрасонография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. Показано, что ультрасонография может подтверждать диагноз НАЖБП с чувствительностью 83% и специфичностью 100% [3]. Надежные неинвазивные методы диагностики НАСГ отсутствуют. Точно различить стеатоз, стеатогепатит и фиброз без биопсии весьма проблематично.

Исключение алкогольной этиологии

Исключение алкогольной этиологии представляет собой трудную задачу. Существуют лабораторные маркеры употребления алкоголя: уровень сывороточной γ-глютамилтрансферазы и АсАТ, соотношение АсАТ/АлАТ, средний объем эритроцитов, уровень триглицеридов, а также митохондриальной АсАТ и углеводдефицитного трансферрина. Каждый из тестов не абсолютно специфичен; диагностическую значимость повышает комбинация нескольких тестов — так называемый «профиль употребления алкоголя» [23].

Сочетание алкогольного и неалкогольного стеатогепатита

Возможно сочетание алкогольной болезни печени и НАЖБП [2]. Жировая дистрофия печени наиболее часто развивается у лиц с ожирением, злоупотребляющих алкоголем. Безопасные дозы алкоголя, которые не провоцируют прогрессирование НАЖБП, не установлены.

Данных о течении жировой болезни печени (прежде всего гистологических изменениях) у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, немного. Заболевание является сравнительно мягким, и прогрессирование до фиброза и цирроза на практике наблюдается нечасто, причем на протяжении длительного времени [22]. Так, показано отсутствие прогрессирования в течение 10 лет [28].

В тяжелых случаях отмечается прогрессирование поражения печени: жировая дистрофия — стеатогепатит — стеатогепатит с фиброзом — цирроз [7]. По данным J.V. Ludwig et al. и E.E. Powell et al. из числа больных НАЖБП 30—40% имеют НАСГ с прогрессированием фиброза, 10—15% — цирроз печени [14, 22]. Быстрое развитие стеатогепатита возможно при быстрой потере массы тела, например после шунтирующих операций на кишечнике, выполняемых для лечения ожирения [12].

Установлены факторы риска прогрессирования и развития тяжелого фиброза: возраст ≥45 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м 2 ), АcАТ / АлАТ >1, сахарный диабет 2 типа [4, 5].

Лечение неалкогольной жировой болезни печени

Лечению алкогольной болезни печени всегда уделялось большое внимание. Хотя специфических препаратов до настоящего времени нет, используются урсодезоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силибинин, адеметионин. В большинстве случаев фармакотерапия проводится по поводу острого алкогольного гепатита (стеатогепатита), который, особенно на фоне цирроза печени, в силу своих проявлений и осложнений, трудностей дифференциальной диагностики и серьезности прогноза, всегда рассматривается как особый клинический случай. И если мягкие формы гепатита легко купируются с прекращением употребления алкоголя при нутритивной и медикаментозной поддержке, то тяжелые сопряжены с риском осложнений и имеют плохой краткосрочный прогноз с высокой летальностью — до 5% в течение 1 мес [8, 19]. Перенесенный эпизод острого алкогольного гепатита (ОАГ) увеличивает число летальных исходов у больных циррозом в течение года до 20% [19]. Относительно лечения острого алкогольного гепатита кортикостероидами (30—40 мг/сут преднизолона внутрь в течение месяца) известен метаанализ E. Christensen и C. Gluud, включающий результаты 13 контролируемых исследований [11]. Хотя эффект кортикостероидов не доказан, авторы метаанализа сделали вывод о повышении выживаемости пациентов на фоне кортикостероидной терапии и о целесообразности ее назначения при тяжелом гепатите при сочетании трех условий: наличие портосистемной энцефалопатии; отсутствие желудочного кровотечения; отсутствие азотемии. Исследователи проблемы специально отмечают роль полноценного питания в лечении больных с ОАГ. В частности, известны результаты контролируемого исследования сравнительной эффективности кортикостероидов и питания, в котором показан положительный эффект коррекции нутритивного статуса у больных ОАГ: если кортикостероиды улучшали краткосрочный прогноз, то специальное энтеральное питание (химически определенная полимерная энтеральная диета с энергетической ценностью 2000 ккал/сут) в течение 28 дней повышала одногодичную выживаемость пациентов [10].

Контролируемые исследования лечения НАЖБП не известны. Стандарты лечения отсутствуют, а рекомендации носят гибкий характер и могут быть индивидуальными в каждом случае. Лечение включает: 1) устранение факторов риска; 2) фармакологическую коррекцию инсулинорезистентности и гиперлипидемии; 3) применение фармакологических препаратов с потенциальным гепатопротективным эффектом.

Устранение факторов риска

Снижение массы тела. Рандомизированные клинические исследования эффективности снижения массы тела в лечении НАЖБП отсутствуют. Отмечено, что у пациентов с избыточной массой тела с повышенным уровнем трансаминаз снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению уровня трансаминаз и уменьшению размеров печени. Пациентам, имеющим избыточную массу тела (ИМТ>25 кг/м 2 ) и НЭЖБП, должна быть составлена программа ее снижения. Это снижение, согласно рекомендациям The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) и The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), должно составлять 1—2 кг в неделю для взрослых [6]. У большинства пациентов снижение массы тела сопровождается уменьшением жировой инфильтрации печени, однако исследователи обращают внимание на важность темпов снижения, которые могут играть критическую роль и определять морфологические изменения печени. На фоне очень быстрого снижения массы тела существует повышенный риск развития подострого НАСГ и печеночной недостаточности [15]. Кроме того, при снижении массы тела более 1,5 кг в неделю возрастает риск желчнокаменной болезни (ЖКБ) [32]. Показано, что риск ЖКБ в период снижения массы тела уменьшается на фоне приема урсодезоксихолевой кислоты [27]. Целесообразность ее применения с целью профилактики ЖКБ обоснована и с позиций анализа «стоимость/эффективность» [25]. Руководство NHLBI—NIDDK не содержит специальных рекомендаций относительно мониторинга функций печени в процессе снижения массы тела, особенно при быстрой ее потере (> 2,5 кг в неделю). Некоторые специалисты считают, что печеночные тесты следует контролировать раз в месяц [3].

Снижение массы тела должно достигаться диетическими ограничениями, регулярными физическими упражнениями, а в некоторых случаях — фармакологическими препаратами.

Диетические рекомендации в целом включают ограничение калорий, снижение потребления насыщенных жиров, которые должны обеспечивать менее 30% общей энергетической ценности пищи, повышенное потребление пищевых волокон. Рандомизированные клинические исследования эффективности модификации диеты в лечении НАЖБП отсутствуют; рекомендации основываются на соответствующих правилах в области кардиологии и диабетологии. Однако только диетические ограничения часто бывают неэффективными в снижении массы тела и требуют сочетания с другими методами.

Регулярные физические упражнения способствуют повышению содержания кислорода в миоцитах и утилизации жирных кислот путем их окисления, что приводит к снижению аккумуляции жирных кислот и триглицеридов в миоцитах и повышению чувствительности к инсулину [9]. Вместе с тем у большинства людей физических упражнений недостаточно для снижения массы тела, более того, снижение массы тела может ассоциироваться с морфологическими изменениями печени [30].

Роль фармакологических препаратов, индуцирующих снижение массы тела (фентермина, сибутрамина, орлистата), их эффективность и безопасность у пациентов с НАЖБП не изучены. При ИМТ > 35 кг/м 2 могут выполняться хирургические операции на желудочно-кишечном тракте (например, еюно-илеальный анастомоз). В период быстрого снижения массы тела необходим мониторинг клинических и лабораторных признаков подострого НАСГ.

Инсулинорезистентность доминирует в большинстве случаев НАСГ, который характерен для лиц, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Контролируемые исследования эффектов коррекции инсулинорезистентности фармакологическими препаратами (бигуаниды, тиазолидиндионы) при НАСГ не известны. Метформин в эксперименте на моделях стеатогепатита усиливал стеатоз и воспаление, способствовал повышению уровня сывороточных трансаминаз [17]. Относительно тиазолидиндионов имеются сообщения о фактах повышения уровня трансаминаз, изменения морфологической картины печени, а также развития острой печеночной недостаточности в небольших группах пациентов, однако гепатотоксичность препаратов требует изучения [2].

Хотя гипертриглицеридемия часто ассоциируется с НАСГ, препараты, влияющие на уровень липидов в крови, в лечении НАЖБП не эффективны и не применяются.

Использование фармакологических препаратов с потенциальным гепатопротективным эффектом

Имеются данные о применении ряда препаратов для фармакотерапии НАЖБП: урсодезоксихолевой кислоты, эссенциальных фосфолипидов, витамина Е, бетаина, лецитина, β-каротина, селена.

Появление урсодезоксихолевой кислоты — самое большое достижение в лечении заболеваний печени последних десятилетий. Несмотря на то что механизмы благоприятного ее терапевтического действия пока окончательно не расшифрованы, препарат считается рациональным средством при лечении заболеваний печени, особенно характеризующихся холестазом, вне зависимости от его этиологии улучшающим клинические и лабораторные показатели.

Урсодезоксихолевая кислота — третичная желчная кислота, у человека она составляет незначительную (менее 5%) долю пула желчных кислот. В отличие от других желчных кислот, урсодезоксихолевая кислота является гидрофильной. Как лекарственное средство с 1975 г. используется для растворения холестериновых желчных кислот. В 1985 г. было обнаружено благоприятное влияние урсодезоксихолевой кислоты у больных с диффузными болезнями печени, прежде всего с явлениями холестаза. Урсодезоксихолевая кислота конкурентно ингибирует всасывание в кишечнике эндогенных липофильных токсичных желчных кислот, что приводит к вытеснению их из энтерогепатической циркуляции и общего пула желчных кислот. Таким образом, на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой у больных происходит дозозависимое изменение соотношения желчных кислот — урсодезоксихолевая кислота становится основным компонентом желчи, тогда как содержание эндогенных желчных кислот (хенодезоксихолевой, дезоксихолевой, холевой) снижается. Лечебное действие урсодезоксихолевой кислоты связывают с рядом эффектов: образование небольших смешанных мицелл; уменьшение количества липофильных желчных кислот; образование неполярных димеров, которые включаются в мембраны гепатоцитов и обеспечивают прямое цитопротективное действие, направленное на стабилизацию мембран; влияние на иммунную систему; индукция холереза.

Накоплен положительный опыт применения урсодезоксихолевой кислоты в лечении ряда заболеваний печени. Препараты урсодезоксихолевой кислоты Урсосан (ПРО.МЕД ЦС Прага а.о. Чешская Республика) и Урсофальк производятся в капсулах по 250 мг. Назначаются по 10—15 мг/кг/сут обычно в несколько приемов в течение суток. Курсы лечения индивидуальны. Применение урсодезоксихолевой кислоты безопасно, так как она не обладает гепатотоксическим эффектом.

Эссенциальные фосфолипиды — основные элементы структуры клеточной мембраны и клеточных органелл печени, выполняющие ряд физиологических функций. Вводимые извне в виде лекарственного препарата, оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и на дезинтоксикационную функцию печени; восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы; тормозят формирование соединительной ткани в печени. Есть все основания полагать, что лечение эссенциальными фосфолипидами позволяет ускорить регресс жировой дистрофии печени и предотвратить окисление жира, ведущее к воспалению и фиброзу.

Препарат эссенциальных фосфолипидов Эссенциале Н выпускается в капсулах, содержащих 300 мг активного вещества, и ампулах по 50 и 250 мг фосфолипидов. При НАЖБП, когда действие препарата рассчитано на обратное развитие стеатоза и торможение стеатогепатита и фиброза, он должен применяться длительно (не менее 3 мес).

1. Шерлок Ш. Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. руководство; Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М. Гэотар Медицина, 1999. — 864 с.

2. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. — 2002. — V. 123. — P. 1705—1726.

3. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Gastroenterology. — 2002. — V. 123. — P. 1702—1704.

4. Angulo P. // New Engl. J. Med. — 2002. — V. 346. — P. 1221—1231.

5. Angulo P. Lindor K.D. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002 (Suppl.). — S. 186—190.

6. Anonymous. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweigth and obesity in adults // Arch. Intern. Med. — 1998. — V. 158. — P. 1855—1867.

7. Bacon B.R. Farachvash M.J. Janney C.G. Neuschwander Tetri B.A. // Gastroenterology. — 1994. — V. 107. — P. 1103—1109.

8. Bui Han S.H. // Curr. Treat. Options Gastroenterol. — 2001. — V. 4, N 6. — P. 511—516.

9. Bylund A.C. Bjuro T. Cederblad G. et al. // Eur. J. Appl. Physiol. — 1977. — V. 36. — P. 151—169.

10. Cabre E. Rodriguez-Iglesias P. Caballeria J. et al. // Hepatology. — 2000. — V. 32. — P. 36—42.

11. Christensen E. Gluud C. // Gut. — 1995. — V. 37. — P. 113—118.

12. Drenick E.J. Fisler J. Johnson D. // Gastroenterology. — 1982. — V. 82. — P. 535—548.

13. Fong D.G. Nehra V. Lindor K.D. Buchman A.L. // Hepatology. — 2000. — V. 32. — P. 3—10.

14. Ludwig J.V. Viggiano T.R. McCill D.B. Oh B.J. // Mayo Clin. Proc. — 1980. — V. 55. — P. 434—438.

15. Luyckx F.H. Desaive C. Thiry A. et al. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1998. — V. 22. — P. 222—226.

16. Maher J.J. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — V. 17, N 4. — P. 448—455.

17. Marchesini G. Brizi M. Bianchi G. et al. // Lancet. — 2001. — V. 358. — P. 893—894.

18. Marcos A. Fisher R.A. Ham J.M. et al. // Transplantation. — 2000. — V. 69. — P. 2410—2415.

19. Mathurin P. Duchatelle V. Ramond M.J. et al. // Gastroenterology. — 1996. — V. 110. — P. 1847—1853.

20. Noguchi H. Tazawa Y. Nishinomiya F. Takada G. // Acta Paediatr. Jpn. — 1995. — V. 37. — P. 621—625.

21. Palmer M. Schaffner F. // Gastroenterology. — 1990. — V. 99. — P. 1408—1413.

22. Powell E.E. Cocksley W.G. Hanson R. et al. // Hepatology. — 1990. — V. 11. — P. 74—80.

23. Rosalski S.B. // Intern. J. Clin. Pract. — 1999. — V. 53. — P.138—139.

24. Sanyal A.J. Campbell-Sargent C. Mirshahi F. et al. // Gastroenterology. — 2001. — V. 120. — P. 1183—1192.

25. Shoheiber O. Biskupiak J.E. Nash D.B. // Intern. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1997. — V. 21. — P. 1038—1045.

26. Silverman J.E. Pories W.J. Caro J.E. // Pathol. Ann. — 1989. — V. 24. — P. 275—302.

27. Sugerman H.J. Brewer W.H. Shiffman M.L. et al. //Amer. J. Surg. — 1995. — V. 169. — P. 91—96.

28. Teli M.R. James O.F. Burt A.D. et al. // Hepatology. — 1995. — V. 22. — P. 1714—1719.

29. Thulstrup A.M. Norgard B. Steffensen F.H. et al. // Danish Med. Bull. — 1999. — V. 46. — P. 429—431.

30. Ueno T. Sugavara H. Sujaku K. et al. // J. Hepatol. — 1997. — V. 27. — P. 103—107.