Вирусные заболевания кишечника

В.Г. Румянцев

Вирусные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) чрезвычайно широко распространены, но мало изучены. Их возбудителями служат ротавирусы, калицивирусы, кишечные аденовирусы, астро- и торовирусы, а также вирусы простого герпеса и цитомегаловирусы. В обзоре дана подробная клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных заболеваний ЖКТ и описаны основные методы их лечения.

Вирусные инфекции желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) менее известны врачам общей практики, чем бактериальные, хотя распространены они достаточно широко. На долю вирусов приходится 30–40 % острых эпизодов диареи у детей раннего возраста. Не менее серьезной проблемой являются вирусные поражения ЖКТ у больных с ослабленным иммунитетом: реципиентов костного мозга и других органов, пациентов, получающих химиотерапию, ВИЧ–инфицированных и больных СПИДом. В этой группе летальность от тяжелых форм вирусной инфекции даже при правильном лечении угрожающе высока.

Основные патогенные вирусы человека можно подразделить на 3 категории – по отделам ЖКТ, которые вовлекаются в патологический процесс:

  • вирусы, вызывающие острые гастроэнтериты, главным образом у детей: ротавирусы, калицивирусы (включая вирус Норуолк), кишечные аденовирусы, астровирусы, торовирусы;
  • вирусы, поражающие слизистую оболочку толстой кишки: вирус простого герпеса типа 2 и цитомегаловирус;
  • вирусы, вызывающие изменения в ороговевающем эпителии анального канала и перианальной кожи, в т. ч. вирус папилломы человека.

Ротавирусы

Эта группа вирусов была обнаружена в 1973 г. при обследовании австралийских детей по поводу вспышки острой диареи. Тогда в биоптатах двенадцатиперстной кишки при электронной микроскопии были обнаружены вирусы, по виду напоминавшие зубчатое колесо и отсюда получившие свое название (rota – вращающиеся). Ротавирусы имеют в диаметре 70–75 нм, содержат наружную оболочку и двухцепочечную РНК. Они обладают удивительной устойчивостью к нагреванию и кислотам, способны сохраняться в течение длительного времени. Три группы ротавирусов – А, В и С являются виновниками заболеваний у людей (табл. 1 ). Из них наибольшую эпидемиологическую опасность представляют ротавирусы группы А, встречающиеся повсеместно и вызывающие тяжелый гастроэнтерит у детей раннего возраста [2, 62].

Вирусы распространяются фекально–оральным путем, поражая до 35 % детей в организованных коллективах. В странах с годичными колебаниями температуры это происходит в холодное время года, а в тропических странах эндемии возникают круглогодично. В семьях младшие дети, как правило, заболевают с клинически выраженными проявлениями, тогда как у старших братьев и сестер, а также у взрослых вирус может выделяться в отсутствие симптоматики. Заболевание поражает детей в возрасте от 3 до 15 месяцев. Инкубационный период составляет 1–3 дня. Появляется рвота, вслед за которой – водная диарея с выраженной дегидратацией. Иногда обезвоживание становится угрожающим, вплоть до летального исхода. Средняя продолжительность заболевания обычно ограничивается 5–7 днями, но инфицированный ребенок продолжает выделять вирус до 3–8 недель [52].

В биоптатах двенадцатиперстной кишки у детей с ротавирусной инфекцией обнаруживаются очаговые изменения эпителия, выражающиеся в исчезновении ворсинок и уплощении поверхности слизистой оболочки. Морфологические изменения сопровождаются физиологическими нарушениями в виде уменьшения всасывания ксилозы, снижения активности дисахаридаз щеточной каемки. Хотя точные механизмы, посредством которых ротавирусы вызывают диарею, не установлены, имеются доказательства, что вирус активирует энтеральную нервную систему, а уже она стимулирует секрецию жидкости и электролитов эпителиальными клетками [38].

Диагностика осуществляется путем определения ротавирусного антигена в фекалиях с помощью иммунохимических тестов, ПЦР, проб на нуклеиновые кислоты. Таким образом, удается не только идентифицировать сам вирус, но и определить его серогруппу [19, 63].

После перенесенной инфекции в сыворотке и кишечных секретах появляются антитела [39]. Они активны по отношению к специфическим серотипам, но перекрестно реагируют и с другими серотипами [4, 61]. Естественная ротавирусная инфекция создает защитный иммунитет, предохраняющий от повторного заболевания в 93 % случаев [61]. Однако степень защиты не коррелирует с уровнем антител ни в сыворотке, ни в кишечных жидкостях. Эти данные позволяют считать, что в иммунной защите не менее важную роль играет и клеточный иммунитет. Дети первых 3 месяцев жизни частично защищены материнскими антителами, поступающими с молоком при грудном вскармливании, и дополнительно муцином, обладающим мощной антиротавирусной активностью [66]. Гликопротеин, получивший название лактадгерина, нейтрализует вирулентные свойства всех типов ротавирусов и предохраняет от развития симптомов заболевания [49].

Основным методом лечения является регидратация. Многими исследованиями установлено, что регидратационные растворы для приема внутрь, состоящие из глюкозы и электролитов, высокоэффективны в восстановлении водно–электролитных расстройств (табл. 2 ). С целью сокращения продолжительности заболевания и объема регидратационной терапии применяют бычий антиротавирусный иммуноглобулин [55]. Существуют и ротавирусные вакцины, производимые из животных или генетических разновидностей человеческих и животных ротавирусов [5]. Тетравалентный резус–человеческий реассортантный ротавирус обеспечивает умеренную защиту от всех тяжелых форм гастроэнтерита и полностью предохраняет от развития выраженной дегидратации. Он был лицензирован в США для применения у грудных детей еще в 1998 г. Однако в последующем были зарегистрированы, хотя и редкие, но серьезные осложнения, связанные с использованием живой аттенуированной вакцины, и в дальнейшем от ее применения было решено воздержаться [6].

Калицивирусы

Это вирусы, содержащие одноцепочечную РНК, имеющие при электронной микроскопии характерный вид “Звезды Давида”. По этому признаку калицивирусы ранее отличали от вируса Норуолк и Норуолк–подобных мелких круглых вирусов. Однако последние молекулярные исследования показали, что все эти вирусы имеют сходный генетический состав и могут быть отнесены к одному семейству калицивирусов [20]. Они вызывают заболевания главным образом у детей грудного и раннего возраста в дневных стационарах, где появление диареи нередко приписывают бактериальным инфекциям [50]. Заболевание протекает чаще в легкой форме, но может и не отличаться от ротавирусной инфекции или диареи, вызванной вирусом Норуолк.

Норуолк и Норуолк–подобные вирусы получили свое название после эпидемии “зимней рвотной болезни” в городе Норуолк, штат Огайо. Эта группа вирусов особенно часто встречается в США, Великобритании, Австралии, Японии и на Гавайях [2]. Вирусы растут в клеточных культурах и могут обнаруживаться в очищенном материале фекалий или при электронной микроскопии в виде мелких частиц размером 27–35 нм [26]. Группа включает многие вирусы, названные по месту регистрации вспышек гастроэнтеритов (Гавайи, Монтгомери, Таунтон, Саппоро и т. д.). Их отличительная особенность, помимо формы и размера, заключается в том, что все они содержат один структурный белок и одноцепочечную РНК.

При данной инфекции фокусом поражения является проксимальная часть тонкой кишки с нарушением всасывания жиров и ксилозы, сниженной активностью дисахаридаз, замедленным опорожнением желудка (хотя сам желудок и толстая кишка обычно в процесс не вовлекаются). Морфологические и физиологические нарушения разрешаются самостоятельно в течение 1–2 недель. Вирус Норуолк не оказывает предпочтения какому–либо возрасту: его мишенями становятся и дети, и взрослые, а передача инфекции осуществляется все тем же фекально–оральным путем. Крупные вспышки инфекции были отмечены при употреблении недостаточно проваренных моллюсков [16] и зараженной питьевой воды [33]. Симптомы заболевания нетяжелы, но разнообразны. Это диарея, тошнота, схваткообразные боли в животе, рвота, миалгии, обычно исчезающие в течение 1–2 дней [23]. К сожалению, вирус можно идентифицировать только в фекалиях с помощью электронной микроскопии или сывороток выздоравливающих больных. С этой целью пригодны ПЦР и иммуноферментный анализ [23, 44]. Последний метод, благодаря определению IgM в сыворотке, позволяет провести ретроспективную оценку. Титры антител у детей обычно низкие, они повышаются у подростков и обнаруживаются у 60 % взрослых. В опытах на добровольцах был установлен необычный иммунный ответ, связанный с короткой продолжительностью жизни антител (6–14 недель). В более поздние сроки они уже не предохраняли от повторного заболевания [27].

Специфического лечения не существует. В тяжелых случаях применяют регидратацию, с симптоматическим эффектом – субсалицилат висмута, который способствует уменьшению болевого синдрома [32].

Кишечные аденовирусы

Большинство аденовирусов вызывает острые респираторные заболевания, но среди них есть серотипы 40 и 41, ответственные за развитие острого гастроэнтерита у детей до 2 лет [32]. Удельный вес аденовирусов среди всех вирусных диарей составляет 5–10 %. Сезонности, как правило, не отмечается. Для аденовирусной кишечной инфекции характерен длительный инкубационный период (8–10 дней) и значительная продолжительность заболевания (до 2 недель). В ходе вспышки одновременно регистрируется и высокая частота бессимптомного течения [37, 59]. Взрослые защищены от этой инфекции. Диагноз устанавливают с помощью электронной микроскопии, дот–блоттинга, иммуноферментного анализа образцов фекалий.

Астровирусы

Астровирусы – мелкие безоболочечные вирусы с одноцепочечной РНК, аналогичные по структуре калицивирусам [34]. У взрослых инфекция встречается редко, но у детей в некоторых регионах (например, Таиланде) она занимает доминирующее положение [24]. Имеется 7 серотипов вируса. Уже к 4 году жизни дети имеют антитела к большинству из них, что свидетельствует о достаточно высокой инфицированности этими вирусами. Вспышки охватывают детей до 1 года в организованных коллективах [37, 42]. Заболевание характеризуется: водянистой диареей со слизью, тошнотой, рвотой и лихорадкой. У 6 % детей развивается выраженная дегидратация [47]. Астровирусы часто выступают в составе микст–инфекции. Возможны и повторные заболевания, связанные с утратой перекрестного иммунитета к множеству серотипов. Вирусы распознаются с помощью электронной микроскопии, ПЦР, иммунного анализа, методом гибридизации РНК, но пока это доступно только научно–исследовательским лабораториям [43]. Терапия заболевания остается симптоматической, с акцентом на регидратацию.

Торовирусы

Торовирусы – вирусы с оболочкой, содержащие одноцепочечную РНК и известные как возбудители кишечной инфекции у животных [31]. Последние исследования продемонстрировали их роль и в генезе диареи у детей [25, 30]. На долю этих вирусов приходится до 3 % случаев вирусных диарей, особенно у детей с иммунодефицитом. Торовирусы вызывают как острую, так и персистирующую диарею (более 14 дней). В сравнении с ротавирусами реже наблюдается рвота, но у 11 % детей отмечается кровавая диарея. Торовирусы выявляются в фекалиях с помощью электронной микроскопии. Лечение симптоматическое, больные нуждаются в длительной регидратации.

Вирусы простого герпеса

Вирусы простого герпеса (ВПГ) – это крупные оболочечные вирусы с двухцепочечной ДНК. Все они обладают свойством “скрытности”, т. е. после первичной инфекции вирус “дремлет” в нервных ганглиях, но реактивируется в любое время, когда для этого складываются предпосылки в виде снижения клеточного иммунитета. Реактивация латентных вирусов может вызвать локализованную или диссеминированную инфекцию [51]. ВПГ типа 1 вызывает поражение губ, дерматит, кератоконъюктивит, энцефалит. ВПГ типа 2 – генитальную, анальную инфекцию, поражение толстой кишки. Герпетический проктит или проктосигмоидит – это венерическое заболевание, так как приобретается при анальных половых контактах, например у гомосексуалистов. Однако ВПГ может распространяться путем прямого контакта от родителей к ребенку и даже изо рта, через весь ЖКТ с выходом в перианальную область. Инкубационный период продолжается до 3 недель с продромальными симптомами в виде небольшого жжения, раздражения или парестезий.

Типичные симптомы проктита: интенсивная боль в прямой кишке, тенезмы с серозными или гнойными выделениями и вторичным спазмом сфинктера, зуд, запоры. Нередко отмечаются системные и неврологические проявления: лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, увеличение паховых лимфоузлов. Неврологические симптомы связаны с сакральными нервами – боли по задней поверхности бедра, парестезии в области ягодиц или промежности, задержка мочеиспускания [18]. Пояснично–крестцовая радикулопатия после перенесенной инфекции может давать остаточные явления в виде импотенции, дисфункции мочевого пузыря, болезненных ощущений в ногах. Из–за болей ректальное исследование часто проводят с местной анестезией. Внешний осмотр и сигмоскопия могут выявить везикулы и пустулы на перианальной коже, в анальном канале и прямой кишке на уровне до 10 см от края ануса. Мелкие пузырьки окружены венчиком гиперемии. В течение 24–48 часов они вскрываются и, сливаясь, образуют дискретные язвы.

Заживление происходит фестончатым рубцом в течение 1–3 недель, если не присоединяется бактериальная инфекция. В микроскопии биоптатов выявляются признаки как острого, так и хронического воспаления с фокальными микроабсцессами и поверхностными изъязвлениями. При специальной окраске могут обнаруживаться многоядерные гигантские клетки. Для верификации диагноза применяют культуральное исследование и прямую иммунофлюоресценцию. Все чаще в диагностике применяют и метод ПЦР как более чувствительный. Четырехкратное повышение титров антител в период между острым состоянием и выздоровлением является диагностическим в отношении перенесенной герпетической инфекции. Среди гомосексуалистов с тяжелым проктитом в 6–30 % случаев ВПГ выявляется в культуре [51], а инфицированность по серологическим тестам достигает 95 % [48].

Лечение состоит из сидячих ванночек; мазей или свечей, содержащих анестетики; приема анальгетиков для контроля боли. Местной аппликации гормонов следует избегать. Внутрь назначают ацикловир, ингибирующий вирусную ДНК–полимеразу, в дозе 200–400 мг 5 раз в день. Ацикловир не действует на здоровые клетки и малотоксичен. Его прием сокращает сроки выделения ВПГ и таким образом способствует очищению слизистой оболочки [10]. При внутривенном введении ацикловира (5–10 мг/кг каждые 8 часов) следует учитывать его нефротоксичность. Применяют ацикловир и местно в виде 5 % мази до 6 раз в день, что может ускорить заживление язвенных дефектов. При часто рецидивирующем герпесе проводят длительное лечение ацикловиром в дозе 400 мг 2 раза в день. ВИЧ–инфицированным с рецидивирующей слизисто–кожной формой ВПГ назначают фамцикловир по 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Его эффективность такая же, как у ацикловира, но кратность приема меньше [53, 54]. При устойчивости к этим препаратам альтернативным средством может служить фоскарнет [7].

Цитомегаловирус

Еще более серьезной проблемой являются инфекции, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ). Инфицированные клетки крупные, с характерными внутриядерными включениями, окружены ясным ореолом (“совиные глаза”). ЦМВ очень распространен: антитела к нему обнаруживаются у 80 % взрослых. Инфекция обычно бессимптомная или не распознается. Частота инфицирования увеличивается с возрастом и зависит от социально–экономического статуса. Инфицирование может происходить при переливании крови, анальных половых контактах. Однажды приобретенный вирус остается в организме в латентном состоянии, реактивируясь при снижении иммунитета. Он любит оккупировать уже поврежденные ткани. Его можно обнаружить в стенке толстой кишки у больных язвенным колитом, в различных пораженных отделах ЖКТ у лиц, умерших от ВИЧ–инфекции. В подобных случаях судить о роли ЦМВ–инфекции при различных заболеваниях весьма непросто.

Конечно, к группам повышенного риска ЦМВ относят лиц с нетрадиционной сексуальной ориентацией и ВИЧ–инфицированных. Колит, вызванный ЦМВ, имеется у 10 % больных СПИДом, особенно когда количество CD4–лимфоцитов становится меньше 100/мм 3 [14]. Клинические проявления ЦМВ–колита включают диарею с кровью, схваткообразные боли в животе, лихорадку, потерю веса [9, 15]. При колоноскопии обнаруживают отечную, очагово гиперемированную слизистую оболочку, часто с дискретными или сливными эрозивно–язвенными поверхностями [11]. Прямая кишка может быть не затронута. Вид ободочной кишки трудно отличить от инфекционного, язвенного или гранулематозного колита. ЦМВ нередко служит причиной ургентной лапаротомии у больных СПИДом и приводит к высокой летальности [56].

Наиболее важным методом верификации диагноза является гистологическое исследование биоптатов с обнаружением типичных вирусных включений. Они часто определяются в эндотелиальных клетках сосудов, макрофагах и фибробластах. Требуется острое зрение, высокая настороженность и чуть–чуть удачи. Для диагностики приемлемы и новые методы: гибридизация in situ. молекулярное исследование генома ЦМВ, иммунохимия. В то же время информативность культурального и серологического исследований незначительна.

Показанием для противовирусной терапии являются тяжелые и пролонгированные атаки у больных с ослабленным иммунитетом. Есть 2 приемлемых противовирусных препарата, действующих против ЦМВ, – ганцикловир и фоскарнет (табл. 3 ). Ганцикловир, хотя и напоминает по структуре ацикловир, все же отличается от него рядом свойств. Он не только ингибирует ДНК–полимеразу, но и сам включается в структуру ДНК как вируса, так и клеток хозяина. При этом страдают клетки быстрообновляющихся тканей – костного мозга и ЖКТ. Токсичность дозозависимая.

Ганцикловир вводят внутривенно медленно в начальной дозе 5 мг/кг/сут дважды в день, постепенно увеличивая дозировку до достижения в крови концентрации 8 мкг/мл. Рекомендуемый курс – 21 день, затем поддерживающее лечение по 5 мг/кг/сут однократно, так долго, сколько потребуется [12]. Если ганцикловир неэффективен, применяют фоскарнет. Он также ингибирует все ДНК–полимеразы ЦМВ. Фоскарнет вводят внутривенно, вначале струйно в дозе 9–20 мг/кг, затем непрерывно капельно со скоростью 23–268 мг/кг/сут [13]. Требуется также длительное поддерживающее лечение. Побочные явления включают тремор, судороги, обратимое нарушение функции почек. Эффективность обоих препаратов составляет 75 %, но часты рецидивы из–за перехода вируса в латентное состояние.

Папилломавирусы

Среди заболеваний, передаваемых половым путем, особое место по распространенности занимают остроконечные кондиломы, вызываемые папилломавирусами (ПВ). Ежегодно остроконечными кондиломами заболевает миллион человек [21]. Они занимают 3 место после гонореи и негонорейного уретрита. Согласно данным Всемирного центра контроля и профилактики заболеваний, с 1970–х гг. частота остроконечных кондилом возросла на 500 % [8].

ПВ – это ДНК–содержащие вирусы, которых насчитывается более 60 типов [57]. Ряд типов ПВ (например, 6 и 11) обнаруживаются в доброкачественных кондиломах [35]. Другие – 16, 18, 45 и 56 типы – ведут себя более агрессивно, часто ассоциированы с дисплазией и злокачественной трансформацией [28, 29, 60]. В связи с этим существует необходимость типирования ПВ, чтобы оценить риск озлокачествления. Анальная дисплазия выявляется у 12 % гомосексуалистов во внутренних кондиломах, особенно часто в присутствии ВИЧ–инфекции, а злокачественная трансформация острых гигантских аноректальных кондилом (опухоли Бушке–Левенштейна) описывается в 30 % случаев. Их течение может быть настолько стремительным, что эффект удается получить лишь при раннем комбинированном медикаментозном и хирургическом лечении [28]. Частота остроконечных кондилом у гомосексуалистов составляет 46–90 %, но они могут передаваться и при непосредственном контакте у гетеросексуальных мужчин, женщин и детей [64].

ПВ поражает высокодифференцированные базальные клетки ороговевающего, переходного и даже кубического эпителия. Клеточная дифференцировка – абсолютно необходимое условие для цикла роста ПВ. Инкубационный период продолжается от 1 до 6 месяцев. Кондиломы могут располагаться на половых органах, но все же их излюбленная локализация, благодаря более высокой температуре и влажности, – перианальная зона. В 25–37 % случаев они обнаруживаются в анальном канале [17, 22]. Лечение перианальных кондилом без одновременной терапии этих изменений в анальном канале обречено на неудачу. Снижение иммунитета предрасполагает к появлению остроконечных кондилом. Так, у ВИЧ–инфицированных их частота составляет 33 % при количестве Т–хелперов более 750/мм 3. 56 % – при количестве от 200 до 750/мм 3 и 86 % – при количестве менее 200/мм 3 [3]. Частота остроконечных кондилом у больных после трансплантации почек достигает 2,4–4,0 % [36]. В этой ситуации лечение становится особенно трудным.

Остроконечные кондиломы могут обнаруживаться в перианальной области, промежности, анальном канале, на больших половых губах, во влагалище, на половом члене. Они обычно многочисленны, розового или белого цвета. Их размеры варьируют от булавочной головки до обширных разрастаний типа “цветной капусты”, выстилая всю окружность вокруг анального канала настолько, что иногда трудно найти само отверстие. Микроскопически обнаруживается акантоз эпидермиса с гиперплазией шиповатого слоя, паракератоз, хронический воспалительный инфильтрат [45]. Больные жалуются на зуд, неспособность очистить перианальную кожу после дефекации, мокнутие, кровоточивость. Для верификации диагноза обычно достаточно характерного вида образований, так как выявление ПВ и их типирование требует применения методов гибридизации нуклеиновых кислот. Обнаружение ДНК и антител к ПВ в сыворотке больных клинического значения не имеет [46]. Дифференциальный диагноз проводят с поздними кондиломами при вторичном сифилисе, которые обычно немногочисленны, плоские, с гладкой поверхностью, а также с карциномой, отличающейся плотной консистенцией. Для исключения опухолевого роста рекомендуется биопсия.

Наличие остроконечных кондилом служит обязательным показанием для лечения, так как возможно заражение половых партнеров и детей инфицированными матерями и имеется риск развития рака. С этой целью применяют местное лечение едкими веществами (подофиллином, дихлоруксусной кислотой), электрокоагуляцию, криотерапию, хирургическое иссечение, лечение лазером, интерфероном, иммунотерапию. Все указанные методы имеют свои преимущества и недостатки (табл. 4 ).

Так, например, подофиллин нельзя применять для удаления кондилом в анальном канале [41]. Криотерапия и лечение лазером весьма дорогостоящи, требуют анестезии, но углекислотный лазер можно применять у беременных [1]. Любопытны результаты лечения аутологичной вакциной. Для ее приготовления нужно 5 г ткани. Вакцину вводят подкожно по 0,5 мл еженедельно на протяжении 6 недель. Эффективность лечения достаточно высока (84 %) [65]. Механизм регрессии остроконечных кондилом не установлен, и пока большого опыта подобной терапии не накоплено. Что касается интерферонов, то их целесообразно применять местно и лишь в комплексе с локальной деструкцией [58]. Частота рецидивов, несмотря на все существующие методы лечения, остается высокой – от 8 до 36 % (табл. 5 ).

У ВИЧ–инфицированных следует отдавать предпочтение консервативной терапии, так как послеоперационные раны у них плохо заживают. Всем больным после излечения в течение 3 месяцев запрещают вступать в половой контакт; в последующем рекомендуют применять презервативы.

В заключении хотелось бы подчеркнуть, что вирусные заболевания ЖКТ – частая и недостаточно изученная патология, представляющая серьезную проблему как для инфекционистов, так и для гастроэнтерологов и проктологов.