Программа амбулаторного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Место препарата пентоксифиллин (Трентал)

Кошкин В.М. Кошкина И.В.

Введение

Хорошо известно, что заболевания сердечно–сосудистой системы, обусловленные атеросклерозом. чрезвычайно широко распространены и являются наиболее частой причиной смерти (речь идет, как правило, об ишемической болезни сердца и поражении сосудов головного мозга) [1]. При этом совершенно недостаточное внимание уделяется поражению периферических артерий. несмотря на частоту их возникновения. В возрасте 60 лет и старше их число достигает почти 10%. Значительно чаще (в 3–4 раза) встречаются субклинические формы облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК) [2].

Особенностью данного заболевания является тенденция к неуклонному прогрессированию и высокая степень инвалидизации. При естественном течении атеросклеротического процесса более трети больных умирают в ближайшие 5–8 лет от начала болезни, а в 25–50% случаев за тот же период времени выполняется ампутация пораженной конечности. Даже в специализированных стационарах число ампутаций достигает 10–20%, а летальность 15% (за тот же период времени около половины этих больных переносят тяжелые ишемические синдромы – инфаркт миокарда, инсульт, острые тромбозы артерий нижних конечностей ) [3,4]. Следует отметить, что число острых сосудистых эпизодов примерно одинаково как при верифицированном диагнозе, так и при субклинических формах.

Уровень материальных затрат, направленных на осуществление лечебного процесса у ангиологических больных. как для государства, так и для каждого отдельного пациента весьма значителен и не всегда оправдан, что требует пересмотра стратегии и тактики их лечения. а также выработки оптимального диагностического алгоритма.

Результаты ранее проведенных

нами исследований

Результаты проведенных нами исследований касающихся вопросов консервативной терапии больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики, показали следующее [5].

К факторам, затрудняющим эффективное лечение больных ОААНК, можно отнести:

– запоздалое обращение к врачу и поздняя постановка диагноза (обычно первый визит к врачу происходит уже при выраженных стадиях артериальной недостаточности). В результате, как показали наши исследования, в амбулаторном контингенте больных ОААНК преобладают (около 60%) пациенты с достаточно тяжелой (2б) стадией артериальной недостаточности (дистанция безболевой ходьбы при этом не превышает 200 м, «боли покоя» отсутствуют, снижается эффективность лечения и возрастает его стоимость;

– отсутствие популярной литературы по данной проблеме как в средствах массовой информации, так и в лечебных учреждениях, что должно было бы способствовать раннему обращению к врачу. Особенно это касается пациентов, имеющих факторы риска – прежде всего курение и недостаточные физические нагрузки (таким образом можно выявить больных с субклиническими стадиями заболевания);

– неиспользование всех лечебных возможностей, включая современные фармакопрепараты и нефармакологические методы лечения ;

– недостаточная преемственность лечебного процесса на разных его этапах (амбулаторном или стационарном). Это, в частности, относится к консервативной терапии, проводимой после операций на артериях, а также касается больных, получавших интенсивную терапию в стационаре. Опыт амбулаторного лечения больных с поражением артерий нижних конечностей позволил нам сформулировать следующее.

Общие принципы консервативной терапии больных ОААНК [6]:

– после установки диагноза лечение должно быть пожизненным и непрерывным. Сказанное также относится к больным с субклинической формой поражения сосудистого русла (их выявление стало в настоящее время возможным благодаря появлению в клинической практике ультразвукового дуплексного ангиосканирования);

– основной составляющей общей программы лечения больных ОААНК является амбулаторная консервативная терапия;

– больной должен быть в достаточной степени информирован о сути своего заболевания и принципах самоконтроля. Активная позиция пациента во многом определяет успех лечения.

Основными задачами лечения больных ОААНК являются:

1. выявление факторов риска, их патофизиологическая оценка и коррекция (если это возможно);

2. разработка лечебной программы. задачей которой является предотвращение, по возможности, трансформации факторов риска в звенья патогенеза заболевания.

Конкретные направления консервативной терапии больных ОААНК сводятся к следующему:

– достаточная физическая активность, прежде всего в виде тренировочной ходьбы. Это способствует ускоренному развитию коллатералей, что подтверждается увеличением лодыжечно–плечевого индекса и улучшением микроциркуляции [7], а также благоприятными изменениями в липидном спектре крови – повышением уровня липопротеидов высокой плотности и снижением липопротеидов низкой плотности;

– профилактика тромботических осложнений путем длительного приема тромбоцитарных дезагрегантов (ингибиторы циклооксигеназы и тиенопиридины – Пла­викс). Принимают эти препараты длительное время. Они могут сочетаться между собой и со всеми другими препаратами. используемыми в ангиологической практике [8];

программа мероприятий по улучшению липидного обмена включающая, наряду с физическими нагрузками, отказ от курения, рациональную диету, прием антиоксидантов и препаратов. снижающих уровень холестерина в крови, в частности статинов [9];

– прием фармпрепаратов многопрофильного действия, наиболее востребованным среди которых в настоящее время является пентоксифиллин (Трентал);

– прием препаратов метаболического действия, из которых наиболее часто применяют экстракт листьев дерева гинкго билоба;

препараты используемые при интенсивной терапии: вазапростан, солкосерил, сулодексид, нефармакологические средства (физиотерапия, плазмаферез, квантовая гемотерапия, санатор­но–курортное лечение [10];

Длительное (пожизненное) лечение любого, особенно хронического заболевания предполагает четкое соблюдение режима приема препаратов, выполнение нефармакологических лечебных мероприятий, самодисциплину, регулярное посещение врача, то есть то, что определяется термином «комплайентность». Ее недостаточность приводит к тому, что не все пациенты четко выполняют полученные рекомендации. Это приводит к снижению эффективности лечения (используется также термин «приверженность к терапии», который означает характеристику поведения пациента, связанную с его лечением) [11]. Для повышения комплай­ентности больного мы считаем обязательным понимание им сути заболевания и принципов лечения. Это предполагает не только беседу с больным, но и применение специальной схемы регистрации назначений, вариант которой изложен ниже. В результате подавляющее число пациентов достаточно четко выполняют лечебные рекомендации (мы считаем, что это наиболее доступный и удобный вариант ознакомления пациента с назначенной ему лечебной программой ).

Пример применяемой нами схемы назначений для больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей представлен в таблице 1. Рекомендо­ванное на данной схеме лечение рассчитано, главным образом, на больных с 2а– и 2б–стадиями артериальной недостаточности.

Пентоксифиллин (Трентал)

в клинической практике

Из имеющегося в настоящее время ассортимента «сосудистых» препаратов особого внимания заслуживает пентоксифиллин (Трентал), синтезированный в Германии компанией Hoechst. С 1972 г. по настоящее время он широко используется в клинической практике: в России с 1977 г. (то есть 33 года), в США – с 1984 г. Внедрение в клиническую практику носило революционный характер и привело к качественному изменению приоритетов в консервативном лечении больных хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, в частности к отказу от применения спазмолитиков – основных в те годы препаратов, используемых для лечения данных больных [12]. Это диктовалось представлением, что в основе патогенеза больных с периферическими ангиопатиями лежит ангиоспазм. Приме­нение пентоксифиллина (производного метилксантила) ознаменовало переход к другой идеологии, сутью которой являлось представление о важнейшей роли микроциркуляторных расстройств, а также факторов, с этим связанных. Это полностью согласуется с механизмами действия пентоксифиллина. Основными из них являются следующие:

– снижение вязкости крови и плазмы, улучшение реологических свойств крови, повышение ее текучести;

– улучшение пластичности эритрацитов и лейкацитов за счет повышения в них АТФ. Ингибирование фосфодиэстеразы и накопление цАМФ в тканях;

– подавляет активацию лейкоцитов, что приводит к повышению их деформируемости, хемотаксису, снижению адгезии, дегрануляции и выделению эндоперекисей, снижению продукции фактора некроза опухоли–a (ФНО– α ), подавлению активности Т­– и В–лимфоцитов, снижению активности естественных киллеров [13];

– возрастает продукция медиаторов воспалительной реакции (цитокинов);

– происходит дозозависимое повышение концентрации цАМФ в мононуклеарах и полиморфонуклеарах [14].

Образование и разрушение сгустков крови представляет собой динамический процесс, включающий взаимодействие стенки поврежденного сосуда, тромбоцитов, системы свертывания крови, фибринолиза, кининовой системы, напряжение сдвига, возникающее в кровотоке, и развитие воспалительной реакции, которая осуществляется при участии большого числа медиаторов. Улучшение состояний, связанных с повышенной свертываемостью крови, предполагает также снижение агрегации и адгезии тромбоцитов, повышение уровня активатора плазминогена и плазмина, повышение уровня антитромбина, снижение фибриногена, уровня α 2 –антиплазмина, снижение уровня α α 1 –антитрипсина и снижение α α 2 –макроглобулина. В эти процессы активно вмешивается пентоксифиллин.

Усиление адгезии полиморфоядерных клеток происходит благодаря стимулирующему действию ФНО– α. Имеются данные, что он оказывает прямое токсическое влияние на клетки эндотелия, которое блокируется пентоксифиллином.

Пентоксифиллин является наиболее хорошо изученным лекарственным средством при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. Его эффективность доказана большим числом клинических наблюдений [15–20]. До недавнего времени пентоксифиллин был единственным препаратом, одобренным FDA для лечения заболеваний артерий нижних конечностей.

По нашим данным [21], применение пентоксифиллина у больных с перемежающейся хромотой в течение 3 мес. в дозе 1200 мг/сут. показало развитие клинического эффекта у 67,5% больных, что проявилось увеличением дистанции безболевой ходьбы. При этом положительная динамика имела место на протяжении всего периода наблюдения (3 мес.).

Анализ клинических наблюдений по оценке эффективности пентоксифиллина у больных ОААНК показал, что:

– его оптимальная дозировка 1200 мг/сут.;

– оптимальная длительность курса от 3 до 6 мес.;

– отсутствует «синдром отмены»;

– оправданно сочетание пентоксифиллина с тренировочной ходьбой (улучшается микроциркуляция, меньше травмируется эндотелий);

– оправданно применение пентоксифиллина в сочетании с тромбоцитарными дезагрегантами.

Пентоксифиллин все шире применяется не только для лечения перемежающейся хромоты, но и в неврологической практике. Можно сказать, что показанием к его применению являются практически все заболевания, в генезе которых имеет место нарушение микроциркуляции (трофические язвы, феномен Рейно, диабетическая ангиопатия, васкулиты, профилактика реокклюзий после хирургических вмешательств на артериях, лимфостаз, ЛОР–болезни, сосудистые глазные заболевания, хроническая почечная недостаточность и др.) [22–26]. Рас­ши­рение показаний к его применению продолжается и в настоящее время. Таким образом, есть все основания считать, что прогноз дальнейшего применения пентоксифиллина в клинической практике может быть только благоприятным (даже при появлении в клинической практике новых «сосудистых» препаратов).

Заключение

Пентоксифиллин (Трентал) остается наиболее востребованным препаратом, как в практике лечения больных хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей, так и при многих других заболеваниях требующих коррекции микроциркуляторных расстройств.

Литература

1. Бузиашвили Ю.И. Амбатьелло С.Г. и соавт. Диагностика ИБС у больных с поражением магистральных и периферических артерий. Клиническая ангиология. Руководство для врачей под редакцией академика РАМН Покровского А.В. «Медицина», Москва, 2004, том 1. 315–323.

2. McGrae M, McDermott, Fried L.et al. Asymptomatic Peripheral Arterial Disease Is Independently Associted With Imhaired Lower Extremity Funcioning. Circulation, 2000, 101 (9) 1101–1007;

3. Norman P.E. Eikelboom J.W. Hankey G.J. Peripheral arterial disease prognostic significance and prevention of atherothrombotic complications MJA. Vol. 181, Number 3, August 2004, 181, 150–154.

4. Лыткин М.И. Перегудов И.Г. Отдаленные результаты реконструктивных операций на брюшной аорте и подвздошных артериях. Кардиология, 1981, №2, стр. 55–58.

5. Кошкин В.М. Кузнецов М.Р. Калашов П.Б. Лечение больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей в условиях амбулаторной практики.Усовершенствованные медицинские технологии, М. 2005, 26 страниц.

6. Кошкин В.М. Консервативное лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей в условиях амбулаторной практики. В сб. «80 лекций по хирургии». Под редакцией В.С.Савельева В.С. 2008, стр. 172–179. Изд. «Литтерра».

7. Кошкин В.М. Синякин К.И. Наставшева О.Д. Эффективность тренировочной ходьбы у больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2008, №1 [ 25], стр.58–63.

8. Савельев В.С, Кошкин В.М. Каралкин А.В. Патогенез и консервативное лечение тяжелых стадий облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Москва, «МИА», 2010, 214 страниц.

9. Амбулаторная ангиология. Под редакцией А.И.Кириенко, В.М.Кошкина, В.Ю.Богачева. Москва, 2007, «Литтерра», 327 страниц.

10. Савельев В.С. Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М. «Медицина», 1997, 160 страниц.

11. Белоусова Е.Д. Проблема комплаентности у пациентов, страдающих эпилепсией. РМЖ, 2009, том 17, № 5, стр.380–383.

12. Кошкин В.М. Ангиоспазм и спазмолитическая терапия при заболеваниях артерий конечностей. Хирургия, 1979, 9, стр. 71–75.

13. Knox P. Leukocyte activation and rheological changes: Effect of pentoxifylline. In: Mandell GL. NovickWG Jr eds. Pentoxifilline and leukocyte function. Sommerville, NJ: Hoechst – Russel Pharmaceuticals, 1993; 96–104.

14. Zabel P. Schade U. Schlaak Ingibition of endogenous TNF formation by pentoxifylline. Immunobiology 1993;187:447–463.

15. Ward A. Clissold SP. Pentoxifylline A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy. Drugs, 1987; 34:50–97.

16. Cesarone M.R. et al. Treatment of severe intermittent claudication with pentoxifylline a 40–week controlled randomized trial. Angiology, 2002 Jan–Feb; 53: Suppl 1S 1–5.

17. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий. Рекомендации Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. М. 2007. Созданы на основе Трансатлантических согласительных документов по ведению больных с заболеваниями периферических артерий TASC 1 (2000) и TASC 2 (2007) под редакцией А.В. Покровского. http://www.angiolsurgery.org

18. Porter J, Cutler B. Lee B. et al. Pentoxifilline efficacy in the treatment of intermittent claudication: multicenter controlled double – blind trial with objective assessment of chronic occlusive arterial disease patients. Am. Heart J. 1982, 104, 66–72.

19. Hood S.C. Moher D. Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta–analysis of randomized controlled trial. CMAJ 1996; 155: 1053–59.

20. De Sanctis M.T. Treatment of long–distanse intermittent claudication with pentoxifylline: a 12–month randomized trial. Angiology 2002, Jan–Feb; 53 Suppl. 1:S 13–71.

21. Кошкин В.М. Пентоксифиллин в практике лечения больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия, 2005, том 5,№6, стр.141–147.

22. Покровский А.В. Чупин А.В. Калинин А.А. Маркосян А.А Вазонит ретард в лечении перемежающейся хромоты на фоне облитерирующего заболевания артерий нижних конечностей. В сб.:»Традиционные и новые направления в сосудистой хирургии и ангиологии». Челябинск, 2002, стр. 5–8.

23. Appollonio A. Castignani P. Margrni L. et al. Ticlopidine–pentoxifylline combination in the treatment of atherosclerosis and the prevention of cerebrovascular accidents. J. Int. Med. Res. 1989; 17: 28–35.

24.Ушакова Е.А. Пентоксифиллин и сахарный диабет: настоящее и перспективы. Трудный пациент, 2005, № 7–8, стр. 3–11.

25. Schubotz R. Double blind trial of pentoxifylline in diabetic with peripheral vascular disorders. Pharmatherapeutica 1976;1:172–9.

26. Моисеев С.В. Лечение некоронарного атеросклероза. роль пентоксифиллина. Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (4), стр. 56–60.