ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ КАК НОВАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В.И. Бувальцев

Москва, Россия

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания.

В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейро-гуморальных, гемодинамических и метаболических факторов, взаимоотношение которых трансформируется во времени, что определяет не только возможность перехода одного варианта течения АГ в другой у одного и того же больного, но и заведомую упрощенность представлений о монотерапевтическом подходе, и даже о применении как минимум двух лекарственных препаратов с конкретным механизмом действия.

Так называемая "мозаичная" теория Пейджа, будучи отражением сложившегося традиционного концептуального подхода к изучению АГ, ставившего в основу АГ частные нарушения механизмов регуляции АД, может быть отчасти аргументацией против применения одного гипотензивного средства для лечения АГ. При этом, редко принимается во внимание такой немаловажный факт, что в своей стабильной фазе АГ протекает при нормальной или даже сниженной активности большинства систем, регулирующих АД [1].

В настоящее время серьезное внимание во взглядах на АГ стало уделяться метаболическим факторам, число которых, однако, увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (глюкоза, липопротеиды, С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, инсулин, гомоцистеин и другие).

Возможности суточного мониторирования АД, пик внедрения которого в клиническую практику пришелся на 80-е годы, показали существенный патологический вклад нарушенной суточной вариабельности АД и особенностей суточных ритмов АД, в частности, выраженного предутреннего подъема, высоких суточных градиентов АД и отсутствия ночного снижения АД, что во многом связывалось с колебаниями сосудистого тонуса.

Тем не менее, к началу наступившего века отчетливо выкристаллизовалось направление, которое во многом включило в себя накопленный опыт фундаментальных разработок с одной стороны, и сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ.

С другой же стороны, эндотелий реализует многие звенья патогенеза АГ, непосредственно участвуя в повышении АД.

Роль эндотелия в сердечно-сосудистой патологии

В привычном человеческому сознанию виде эндотелий представляет собой орган весом 1,5-1,8 кг (сопоставимо с весом, например, печени) или непрерывный монослой эндотелиальных клеток длиной 7 км, или занимающий площадь футбольного поля, либо шести теннисных кортов. Без этих пространственных аналогий было бы трудно представить, что тонкая полупроницаемая мембрана, отделяющая кровоток от глубинных cтруктур сосуда, непрерывно вырабатывает огромное количество важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом гигантским паракринным органом, распределенным по всей территории человеческого организма.

Барьерная роль эндотелия сосудов как активного органа определяет его главную роль в организме человека: поддержание гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов - а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [2-7].

Необходимо заметить, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, АГ и ее осложнений [8-10]. Действительно недавние исследования показали, что надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, напротив, зачастую случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным ангиографии [11-15].

Таким образом, изучение роли эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих ССЗ.

Понимание многоплановой роли эндотелия уже на качественно новом уровне вновь приводит к достаточно известной, но хорошо забытой формуле "здоровье человека определяется здоровьем его сосудов".

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения Нобелевской Премии в области, медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и Луисом Игнарро, была сформирована теоретическая основа для нового направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и других ССЗ - разработке участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а также способов эффективной коррекции его дисфункции.

Считается, что медикаментозное или немедикаментозное воздействие на ранних стадиях (предболезнь или ранние стадии болезни) способно отсрочить ее наступление или предотвратить прогрессирование и осложнения. Ведущая концепция превентивной кардиологии основана на оценке и коррекции так называемых факторов сердечно-сосудистого риска. Объединяющим началом для всех таких факторов является то, что рано или поздно, прямо или косвенно, все они вызывают повреждение сосудистой стенки, и прежде всего, в ее эндотелиальном слое.

Поэтому можно полагать, что одновременно они же являются факторами риска дисфункции эндотелия (ДЭ) как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки, атеросклероза и АГ, в частности.

ДЭ - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [15-17]. При этом, механизм их окончательной реализации неясен.

Очевидно одно - рано или поздно, факторы сердечно-сосудистого риска нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге, реализуется в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых инцидентах. Поэтому основой одного из нового клинического направлений стал тезис о необходимости коррекции дисфункции эндотелия (т.е. нормализации функции эндотелия) как показателе адекватности антигипертензивной терапии. Эволюция задач гипотензивной терапии конкретизировалась не только до необходимости нормализации уровня АД, но и нормализации функции эндотелия. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ) не может считаться успешно решенной клинической задачей.

Данный вывод является принципиальным, еще и потому, что главные факторы риска атеросклероза, такие как, гиперхолестеринемия [18, 19, 20], АГ [21, 22], сахарный диабет [23, 24], курение [25, 26], гипергомоцистеинемия [27] сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, это пока не меняет сложившихся представлений.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - NO. Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая молекула, вовлеченная в патогенез АГ и ССЗ в целом. Достаточно сказать, что нарушенное взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие АГ [35-37].

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из L-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов [38]. В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами, подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов [5], и предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза.

NO обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов, эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [39]. Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным фактором.

При хронических ССЗ, как правило, наблюдается снижение синтеза NO. Причин тому достаточно много. Если суммировать все, то очевидно - снижение синтеза NO обычно связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS [40], в том числе метаболического происхождения, снижением доступности запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS [41], ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов [42, 43]) или их комбинацией.

При всей многогранности эффектов NO Dzau et Gibbons удалось схематически сформулировать основные клинические последствия хронического дефицита NO в эндотелии сосудов [44, 45], показав тем самым, на модели ишемичeской болезни сердца реальные следствия ДЭ и обратив внимание на исключительную важность ее коррекции на возможно ранних этапах.

Из схемы 1. следует важный вывод: NO играет ключевую ангиопротективную роль еще на ранних стадиях атеросклероза.

Схема 1. МЕХАНИЗМЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ