Сердечно-сосудистые средства

Настоящая глава посвящена обзору физиологических основ применения сердечно-сосудистых препаратов. Все существующие препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний можно объединить по фармакологическим свойствам в несколько групп. Кроме того, многие препараты используются для лечения различных заболеваний сердца.

ИНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Инотропные средства применяются для увеличения силы сокращения желудочков при нарушениях систолической функции миокарда. К фармакологическим препаратам этой группы относятся сердечные гликозиды, симпатомиметические амины и ингибиторы фосфодиэстеразы. Различаясь по механизмам своего действия, эти лекарственные средства усиливают сердечные сокращения за счет увеличения концентрации кальция в клетках, что сопровождается усилением взаимодействия между актином и миозином. Гемодинамический эффект инотропных препаратов заключается в смещении сниженной кривой желудочковой функции (кривой Франка—Старлинга) вверх (рис. 17.1.) таким образом, чтобы ударный объем сердца и сердечный выброс возрастали без увеличения давления наполнения желудочков.

Дигиталис и другие сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды часто называют дигиталисом, поскольку типичные представители этого класса препаратов представляют собой экстракты наперстянки Digitalis purpurea. В данном контексте название дигиталис ис-

пользуется для обозначения всей группы сердечных гликозидов, включая дигоксин, дигитоксин и уабаин. Эти соединения состоят из агликонового кольца (стероидное ядро и лактоновое кольцо), обеспечивающего их фармакологическую активность, и различного количества молекул сахара, которые влияют на фармакокинетические свойства препарата.

Механизм действия

Препараты дигиталиса обладают двумя положительными свойствами: 1) они улучшают нарушенную сократимость миокарда (механический эффект) и 2) удлиняют рефрактерный период АВ узла у больных с надже-лудочковыми аритмиями (электрический эффект).

Механический эффект

Механизм действия, согласно которому дигиталис улучшает сократимость миокарда, заключается, по-видимому, в подавлении активности Na+/K+-ATOa3bi (ионообменного насоса) сарколеммы, в норме обеспечивающей поддержание трансмембранного градиента Na+ и К+. Связываясь с Ка+/К+-АТФазой и угнетая ее активность, дигиталис способствует возрастанию уровня Na+ внутри клетки. Как показано на рис. 17.2. повышение содержания внутриклеточного натрия сопровождается снижением выхода из Са++ клетки за счет Na+/Ca++-обмена. Как следствие, в саркоплазматический ретикулум закачивается больше Са++. В результате,

когда последующий потенциал действия возбуждает клетку, в миофила-менты высвобождается больше Са++, чем обычно, за счет чего сила сокращений увеличивается. Величина положительного инотропного эффекта препаратов коррелирует со степенью ингибирования №+/К+-АТФазы.

Электрический эффект

Дигиталис способен непосредственно влиять на электрические свойства миокарда. Помимо этого, он модифицирует эффекты вегетативной нервной системы, увеличивая тонус блуждающего нерва и снижая активность симпатической нервной системы.

В миокарде здорового человека основной терапевтический электрический эффект дигиталиса происходит в АВ узле (таблица 17.1), где он снижает скорость проведения импульса и увеличивает рефрактерность, в основном, за счет повышения тонуса блуждающего нерва. В результате дигиталис снижает частоту передачи предсердных импульсов через АВ узел к желудочкам. Это благоприятное воздействие приводит к уменьшению частоты желудочковых сокращений у больных с наджелудочковыми тахикардиями, в том числе мерцанием или трепетанием предсердий. Кроме того, увеличивая рефрактерность АВ узла, дигиталис способен купировать аритмии, обусловленные повторным входом волны возбуждения (re-entry), например, пароксизмальную наджелудочковую тахикардию.

В то же время, если концентрация дигиталиса возрастет до токсических пределов, дальнейшее увеличение тонуса блуждающего нерва и более выраженное торможение Ыа+/К+-АТФазы может привести к нежелательным электрофизиологическим эффектам.

* Например, повышение концентрации дигиталиса оказывает три существенных воздействия на волокна Пуркинье предсердий и желудочков, которые могут привести к опасным аритмиям (рис. 17.3):

Смещение потенциала покоя в область менее отрицательных значений. Ингибирование №+/К+-АТФазы приводит к тому, что потенциал покоя становится менее отрицательным. Вспомним из главы 1, что под действием Na+/K+-ATOa3bi из клетки обычно выходят 3 иона Na+ в обмен на 2 иона К+, движущихся внутрь клетки. Подавление активности ионообменного насоса приводит к снижению опосредованного им тока, направленного наружу, и сопровождается деполяризацией клетки. В результате происходит частичная потенциалзависимая инактивация быстрых Na+-KaH&rcoB и, как следствие, более медленный подъем фазы О деполяризации и снижение скорости проведения импульса (рис. 1.16). Замедление проведения, случайно возникающее в соседних клетках, увеличивает возможность развития аритмий по механизму re-entry.

Снижение длительности потенциала действия. При высоких концентрациях дигиталиса потенциал действия в миокарде укорачивается. Отчасти это связано с индуцируемым дигиталисом увеличением концентрации внутриклеточного [Са++], которое вызывает повышение активности Са++-зависимых К+-каналов. Открытие этих каналов способствует выходу К+ из клетки и сопровождается ее более быстрой реполяризацией. Кроме того, при высокой концентрации внутриклеточного [Са++] инак-тивируются Са++ каналы и уменьшается направленный внутрь клетки деполяризующий Са++ ток. Снижение длительности потенциала действия и сопряженное с ним укорочение рефрактерного периода увеличивают время, в течение которого волокна миокарда реагируют на внешнюю стимуляцию, обеспечивая, тем самым, большую возможность для возбуждения аритмических импульсов.

Усиленние автоматизма. Дигиталис усиливает клеточный автоматизм и способен генерировать эктопические ритмы в соответствии со следующими механизмами:

а.             Менее отрицательный мембранный потенциал покоя индуцирует фазу 4 постепенной деполяризации даже в клетках, не являющихся водите лями ритма, при этом каждый раз при достижении вели чины порогового потенциала запускается потенциал действия.

б.             Индуцируемое дигиталисом повышение концентрации внутриклеточ ного [Са++] инициирует поздние постдеполяризации (рис. 17.3). Если величина поздней постдеполяризации достигает порогового потенци ала, генерируется потенциал действия (желудочковая экстрасистола). Желудочковые экстрасистолы могут привести к возникновению до полнительных поздних постдеполяризаций и развитию самоподдер живающихся аритмий, например, желудочковой тахикардии.

Рис. 17.3. Прямые эффекты дигиталиса на потенциал действия клеток Пуркинье. Сплошной линией показана деполяризация и реполяризация нормальной клетки; пунктирной линией показан эффект дигиталиса: максимальный диастолический потенциал менее отрицателен, что соответствует увеличению наклона фазы 4 деполяризации (А), обеспечивающей свойственный клетке автоматизм и потенциал для эктопических ритмов. Поскольку деполяризация клетки происходит при менее отрицательной разности потенциалов, скорость возрастания фазы 0 снижается (Б), а скорость проведения импульса замедляется; если такой же эффект гетерогенно возникает в соседних клетках, возникают условия для повторного входа волны возбуждения. При высоких концентрациях дигиталиса возникают поздние постдеполяризации (В), сопровождающиеся повышением внутриклеточной концентрации кальция, что в итоге приводит к развитию триггерных тахиаритмий

Таким образом, дигиталис в токсических концентрациях приводит к появлению нескольких видов эктопических ритмов или повторного входа волны возбуждения (таблица 17.1). Кроме того, усиление прямых и косвенных эффектов блуждающего нерва, обусловленное отравлением дигиталисом, замедляет проведение возбуждения в АВ узле, вызывая АВ-блокаду высокой степени, вплоть до полной блокады сердца.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Препараты дигиталиса чаще всего применяют в качестве инотропного средства для лечения сердечной недостаточности, вызванной сниженной сократимостью желудочков. Дигиталис повышает силу сердечных сокращений, усиливает сердечный выброс и, тем самым, улучшает изгнание крови из левого желудочка, а также способствует уменьшению его размеров и снижает повышенное диастолическое давление наполнения желудочков у больных с систолической дисфункцией. Дигиталис не оказывает благоприятного воздействия при сердечной недостаточности с нормальной сократимостью миокарда желудочков (например, при сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом вследствие тиреотоксикоза, при застое в легких, обусловленным стенозом митрального клапана или при изолированной диастолической дисфункции).

Использование дигиталиса как основы для терапии застойной сердечной недостаточности (ЗСН) несколько пошатнулось при появлении новых лекарственных препаратов, особенно ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента (АПФ; см. главу 9 и последующие). Тем не менее, дигиталис продолжает оставаться важным средством лечения больных с ЗСН, осложненной мерцанием предсердий (он обладает дополнительным свойством урежать ЧСС), или в тех случаях, когда назначение ингибиторов АПФ или диуретиков недостаточно эффективно. В отличие от ингибиторов АПФ, дигиталис не увеличивает ожидаемую продолжительность жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Дигиталис широко применяется и как антиаритмический препарат при лечении мерцания и трепетания предсердий и пароксизмальной над-желудочковой тахикардии (ПНЖТ). При мерцании и трепетании предсердий дигиталис снижает число импульсов, передаваемых через АВ узел, урежая тем самым ЧСС. Дигиталис, кроме того, эффективно прерывает ПНЖТ, вероятно, за счет усиления тонуса блуждающего нерва, который замедляет проведение возбуждения, удлиняет эффективный рефрактерный период и, таким образом, прерывает ток re-entry, протекающий через АВ узел.

В последние годы применение дигиталиса в качестве антиаритмического средства также сократилось, поскольку другие лекарственные препараты, в том числе р-блокаторы, антагонисты кальция и аденозин, более эффективны и быстрее оказывают свое действие. Вместе с тем, дигиталис остается препаратом выбора в лечении наджелудочковых аритмий при наличии застойной сердечной недостаточности.