Фармакологическое лечение эпилепсии у детей*

Richard E. Appleton, J. Helen Cross

The Roald Dahl EEG Unit, Paediatric Neurosciences Foundation, Royal Liverpool

Children’s Hospital, Alder Hey,

Neuroscience Unit, UCL Institute of Child Health,

Great Ormond Street Hospital for Children and The National Centre for Young People with Epilepsy

  1. Когда начинать фармакологическое лечение?
  2. Какие препараты и в какой дозировке использовать?
  3. Когда заменять препарат?
  4. Когда добавлять второй препарат?
  5. Когда прекращать лечение препаратом (-ами)?
  6. Когда начинать рассматривать возможность альтернативных способов, включая хирургический?

В данной статье будут рассмотрены первые 4 вопроса

Решение о начале использования АЭП принимается в каждом отдельном случае в зависимости от формы эпилепсии (эпилептического синдрома), частоты приступов, данных неврологического обследования, а также пожелания родителей. До сих пор среди специалистов нет окончательного согласия по вопросу начала фармакологического лечения после первого неспровоцированного приступа( 1-3 ). Необходимо принимать решение в каждом отдельном случае. Большинство клиницистов не рекомендуют начинать лечение после одиночного, короткого генерализованного тонико-клонического приступа – в отличие от впервые наблюдающейся серии приступов или эпизода эпилептического статуса, когда лечение необходимо.

Необязательно начинать терапию АЭП у детей с выраженными проблемами в физическом и умственном развитии, у которых наблюдаются редкие миоклонические, комплексные парциальные приступы или генерализованные атипичные абсансы. С другой стороны, наличие частых абсансов и генерализованных тонико-клонических приступов пробуждения у ребенка с нормальным умственным развитием является показанием к началу применения АЭП. После принятия решения об использовании АЭП основной задачей становится достижение полного контроля над приступами монотерапией, не вызывающей при этом побочных эффектов, назначением препарата в наиболее подходящей форме выпуска для ребенка.

Точная идентификация формы эпилепсии и типа эпилептического приступа не только определяет выбор АЭП, но позволяет также судить о прогнозе заболевания. В любом случае, при назначении АЭП, особенно у детей, важно принимать во внимание профиль безопасности препарата (т.е. риск и тип побочных эффектов), а также способы его приема. О новых АЭП можно говорить со сдержанным оптимизмом, поскольку имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы точно оценить их возможные побочные эффекты в длительной перспективе, их влияние на развитие ребенка, в том числе интеллектуальное, а также нарушения сна.

После выбора соответствующего препарата он должен использоваться как единственное средство (монотерапия) в максимально низкой дозе, способной контролировать приступы без развития недопустимых побочных эффектов. Такой эффект достигается приблизительно у 70% детей. При этом у детей в возрасте менее 12 лет дозировка зависит от веса (мг/кг) (таблица 2 ). Необходимо учитывать уровень метаболизма – например, у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет в связи с более высокой скоростью клиренса лекарств относительные дозы АЭП выше, чем у более взрослых детей и подростков.

Если приступы контролируются в недостаточной степени, и ответ на АЭП зависит от дозы, последняя может постепенно увеличиваться до полного контроля над приступами, но без развития при этом недопустимых побочных эффектов. Появление побочных эффектов на фоне повышения дозы является показанием к замене препарата на другой (замещающий препарат), или добавлению нового АЭП (политерапия). Выбор второго препарата основывается на тех же критериях, что и выбор первого, но с учетом возможных лекарственных взаимодействий. Полная неэффективность первого препарата обычно служит основанием его замены на другой - придерживаясь принципа монотерапии. Однако если первым препаратов удается достигнуть определенного, хоть и недостаточного контроля, следующий препарат назначается без отмены первого. По достижении далее полного или удовлетворительного контроля приступов (на протяжении минимум 2-3 месяцев), можно попробовать отменить первый препарат.

Политерапия

Для некоторых пациентов может быть оправдано использование политерапии (два и более препарата). Показано, что  политерапия может приводить к удовлетворительному (или даже полному) контролю приступов дополнительно еще у 10% детей. К проблемам политерапии относятся: фармакологическое взаимодействие, которое потенциально может снижать эффективность препаратов, трудности в оценке эффективности каждого препарата, кумулятивная токсичность и повышенный риск идиосинкразии. Выбор дополнительного АЭП также основан на форме эпилепсии, типе приступов и оценке возможных побочных эффектов. Ряд авторов называют такой подход «рациональной политерапией». «Рациональность» может определяться теоретическим знанием (предположением) механизмов действия лекарства или практическим клиническим опытом использования различных лекарственных комбинаций. Необходимо учитывать, являются ли два АЭП синергистами или антагонистами в отношении как эффективности, так и побочных эффектов. Примеры рациональных комбинаций приведены в таблице 3 (частично основаны на личном опыте). Одновременное применение трех и более АЭП редко (если вообще когда-либо) является более эффективным, чем использование двух препаратов и несомненно чаще вызывает побочные действия. Например, у пациента может возникать сонливость, нарушаться структура сна, что, в свою очередь, может увеличить вероятность развития приступов. Следовательно, должны быть очень серьезные показания для назначения трех и более АЭП.

Вряд ли политерапия с тремя АЭП даст дополнительный, значимый и устойчивый            эффект; более того, применение 3 и более препаратов  несомненно связано с повышенным риском и частотой побочных действий, в том числе в результате лекарственного взаимодействия. Единственная ситуация, когда оправдано применение трех препаратов – это ситуация замены АЭП, когда добавляется новый препарат с постепенной отменой одного из предыдущих. К сожалению, политерапию обычно гораздо легче инициировать, чем остановить.

Заманчиво, но достаточно наивно ожидать, что новые АЭП с известным или даже «смоделированным» механизмом действия, могут дать более рациональную или научную основу для использования различных лекарственных комбинаций у каждого отдельного пациента.

Доступные препараты

Наиболее частыми используемыми препаратами в лечении детской эпилепсии являются вальпроевая кислота и карбамазепин. Фенитоин и фенобарбитал. которые до внедрения карбамазепина и вальпроатов являлись препаратами первого выбора, таковыми больше не считаются, поскольку имеют относительно неблагоприятный профиль безопасности при длительном применении. Однако в определенных ситуациях они могут быть полезны – это касается случаев, когда другими АЭП не удается достигнуть результата, или если на первый план выходит задача подавления приступов даже ценой побочных действий. Более того, они остаются препаратами первого выбора при неотложном лечении неонатальных приступов.  Бензодиазепины ( 4 ) эффективны в первую очередь  при генерализованных формах, но иногда и при парциальных приступах. Использование бензодиазепинов  ограничено их острой токсичностью, развитием толерантности или тахифилаксии. Именно по этой причине в настоящее время бензодиазепины практически никогда не рассматриваются как препарат первого выбора, за единственным исключением – у младенцев и детей с миоклоническими приступами; это единственный тип приступов, когда клоназепам или клобазам в низких дозах могут применяться как монотерапия. Нитразепам может быть эффективен в подавлении инфантильных спазмов, особенно тех, которые являются следствием гипоксической-ишемической энцефалопатии.

Клобазам также часто эффективен как дополнительная терапия в лечении парциальных приступов (со вторичными ГТКП или без них), атипичных абсансов, электрического статуса медленного сна (ESES) и катамениальных приступов. Этосуксимид традиционно используется при детской абсанс эпилепсии, но может быть эффективен в других случаях с преобладанием cпайк-волновой активности, таких, как атипичные абсансы синдрома /Леннокса-Гасто или синдроме непрерывных спайк-волн медленного сна (CSWSS).

Помимо них, в Великобритании в настоящее время лицензированы 11 «новых» лекарств для применения в качестве монотерапии или дополнительных препаратов при различных типах приступов и эпилептических синдромах: вигабатрин, габапентин, зонизамид, лакозамид, ламотриджин, леветирацктам, окскарбазепин, прегабалин, руфинамид, тиагабин, топирамат. Ламотриджин лицензирован как монотерапия у пациентов старше 12 лет, и как дополнительный препарат у пациентов старше 2 лет. Вигабатрин лицензирован как монотерапия в лечении детей с инфантильными спазмами (синдром Веста). Топирамат – для монотерапии у детей старше 6 лет. Лицензия на леветирацетам как монотерапию сейчас распространяется на пациентов старше 4 лет; он также лицензирован как вспомогательный препарат в лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков старше 12 лет с юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). Прегабалин. зонизамид и лакозамид – как дополнительный препарат у пациентов старше 18 лет. Из всех этих препаратов, наиболее широким спектром действия обладают ламотриджин, топирамат и леветирацетам, будучи эффективными при многих генерализованных (включая идиопатические) и парциальных приступах. Они имеют относительно невысокий риск развития побочных действий - за исключением ламотриджина, который может вызвать аллергическую сыпь, которая редко развивается в синдром Стивенса-Джонсона (6,7). Ламотриджин может быть эффективным в контроле приступов типичных абсансов (8). но не столь эффективен в подавлении миоклонических приступов. Леветирацетам имеет широкий спектр действия и при этом благоприятный профиль безопасности.

Вигабатрин очень эффективен в лечении инфантильных спазмов (9). в ряде случаев может рассматриваться как препарат первого выбора (10,11). в особенности при туберозном склерозе (12-14). Он также эффективен при фокальных приступах (без вторичной генерализации или с ней), особенно у детей со структурными нарушениями, такими как фокальная корковая дисплазия или медленно растущие глиомы. Однако он может ухудшать течение при синдромах с типичными абсансами и миоклоническими приступами (15-19). Для вигабатрина характерен высокий профиль безопасности. Изредка могут отмечаться симптомы нарушения поведения, ажитация, дистонические нарушения, усиленный аппетит, однако они носят преходящий характер и исчезают с уменьшением доза или отмены лекарства. Беспокойство могут вызывать зрительные нарушения (сужение поля зрения), которые зарегистрированы у 40% взрослых пациентов (20). принимавших вигабатрин. Поэтому сейчас препарат редко (практически никогда) назначается взрослым пациентам. Зрительные нарушения наблюдались и у детей, однако пока не удается оценить риск их развития по сравнению со взрослыми пациентами. Есть отдельные сообщения, которые показывают возможную связь осложнения с дозой и длительностью применения (21). Поэтому в настоящее время вигабатрин должен назначаться у детей только после оценки соотношения эффективность-риск.

Данные по эффективности и риску побочных действий габапентина у детей ограничены, хотя отмечена его эффективность в лечении комплексных парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступов (22-24). Из всех новых АЭП габапентин, по всей видимости, имеет наименьший потенциал в лечении парциальных приступов у детей (24). У взрослых препарат эффективен в лечении парциальных приступов со вторичной генерализацией или без нее (25,26). Нет убедительных данных по первичным тонико-клоническим приступам, препарат малоэффективен у больных с типичными абсансами (27). Побочные действия довольно мягкие и нечастые, нет данных по неблагоприятному взаимодействию с другими лекарствами. К сожалению, габапентин зачастую надо принимать три раза в день, что может вызывать сложности для детей школьного возраста. Форма выпуска – только капсулы, что также ограничивает назначение детям. Форма в виде суспензии доступна в США.

Топирамат гэффективен при комплексных парциальных и вторично-генерализованных тонико-клонических приступах, а также синдроме Леннокса-Гасто (28-32) (с наилучшим эффектом при тонических и атонических вариантах приступов). Топирамат может быть также эффективен как монотерапия при первично-генерализованных формах тонико-клонических приступов (33) и в лечении тяжелой миоклонической эпилепсии маденчества. Топирамат может вызывать ряд острых, в основном пропорционально дозировке, острых побочных явлений, чаще касающихся центральной нервной системы. Это головокружение, сонливость, возбудимость,  утомляемость, сложность в подборе слов, легкие когнитивные нарушения и реже - острые депрессивные и психические расстройства. Медленная титрация может минимизировать риск их появления. Парестезии, почечные камни и глаукома отмечены в основном у взрослых. Сообщалось также об инсомнии, анорексии, потере в весе, что тоже может ограничивать применение топирамата у детей.

Рандомизированных клинических данных по использованию тиагабина у детей (34) немного. Как и все новые АЭП, тиагабин эффективнее плацебо в подавлении парциальных и вторично-генерализованных приступов у взрослых и подростков, не вызывая при этом явных тяжелых побочных действий (35). Подобно вигабатрину, тиагабин напрямую действует на ГАМК-эргическую нейротрансмиссию. Теоретически возможен побочный эффект в виде сужения поля зрения, однако в гораздо меньшей степени, чем при вигабатрине. Имеются отдельные неподтвержденные сообщения, что препарат может способствовать развитию бессудорожного (комплексного парциального) эпилептического статуса (36,37) .

Окскарбазепин. структурно похожий на карбамазепин, был сертифицирован в Великобритании в 2002. Спектр действия почти идентичен карбамазепину при несколько отличающемся метаболизме, что приводит к меньшим побочным эффектам, чем карбамазепин (меньше атаксий, диплопий и тошноты). Однако чаще сообщается о возникновении гипонатриемии (при этом клинический эффект не выражен). Имеются данные об отсутствии развития идиосинкразической сыпи, даже у тех детей, у которых она возникала при приеме карбамазепина.Подобно карбамазепину, препарат может усилить абсансы и миоклонические приступы при идиопатических генерализованных эпилепсиях (52). Форма выпуска – стандартные таблетки и жидкая суспензия, нет пролонгированных форм.

На сегодняшний день известно о четкой зависимости доза-эффект в отношении ламотриджина, габапентина, топирамата, леветирацетама, и, возможно, прегабалина, тиагабина и зонизамида, но не в отношении вигабатрина (39). при этом ни один из них, похоже, не вызывает толерантность или тахифилаксию. Нет также установленных на сегодня «терапевтических уровней» в плазме для этих «новых» препаратов, нет данных по корреляции уровня вигабатрина в плазме и его клинической эффективности (из-за особенностей фармакокинетики), поэтому на сегодняшний день такие измерения не могут оказать помощь в коррекции дозы препарата.  Требуются дополнительные исследования.

Фелбамат был эффективен в лечении парциальных приступов у взрослых (40,41). симптоматических парциальных (42) и генерализованных приступов у детей (при синдроме Леннокса-Гасто) (43). Однако из-за выраженных осложнений, в первую очередь, апластической анемии, вплоть до летального исхода, этот препарат сейчас в Великобритании разрешен к применению очень ограничено, по так называемому «именному» принципу. При этом использование фелбамата в США продолжается и даже медленно растет (под строгим контролем гематологии и печеночных функций). Этот рост не сопровождается дополнительным увеличением количества осложнений в виде апластической анемии и гепатита.

Зонизамид. по всей видимости, обладает широким спектром действия. Согласно данным из США и Японии (где они используется на протяжении десятилетия), препарат эффективен в лечении резистентных парциальных приступов, первично-генерализованных тонико-клонических приступов, рефрактерных миоклонических и абсансных приступов, и даже рефрактерных инфантильных спазмов (44,45). Его механизм действия, соответственно и побочные эффекты (правда, менее выраженные), сходны с топираматом. В Великобритании в настоящее время он лицензирован только как дополнительный препарат в лечении парциальных приступов у пациентов старше 18 лет.

Руфинамид был недавно лицензирован в Великобритании для лечения приступов при синдроме Леннокса-Гасто. Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование 139 пациентов в возрасте от 4 до 30 лет показало существенный эффект при большинстве типов приступов, особенно атонических и абсансных (46) .

Ряд других препаратов используются в педиатрической практике, в основном у пациентов с частыми и рефрактерными к основным АЭП приступами. Считается, что ацетазоламид (диуретик и ингибитор карбоангидразы), является полезным дополнением (обычно в комбинации с карбамазепином) в лечении фокальных приступов (47). Пиридоксин (витамин B6) очевидно является препаратом выбора в лечении редкого наследственного заболевания пиридоксин-зависимых приступов (48). но может также использоваться при синдроме Веста (инфантильных спазмах) (49). Можно попробовать 3-х недельный пероральный курс пиридоксина у детей младше 18 месяцев с частыми приступами (включая инфантильные спазмы), которые были резистентны к «стандартным» АЭП. Биотин может использоваться у младенцев и малышей с рефракторными приступами (контроль уровня биотинидазы в сыворотке). Фолиниевая кислота может применяться у пациентов с приступами,  которые возникли в неонатальном периоде и были резистентны к обычным АЭП и пиридоксину, при этом не было обнаружено фокальных изменений или иных причин развития эпилепсии.

Стероиды, обычно преднизолон или ,реже, гидрокортизон или АКТГ (50) (в Великобритании последний заменен на синтетический стероид, тетракозактид), часто применяются в лечении эпилептических приступов различного типа, включая острые эпилептические энцефалопатии. Точный механизм действия стероидов неясен, но они могут быть эффективны особенно в следующих ситуациях:

  • Инфантильные спазмы (синдром Веста)
  • Электрический статус медленного сна (ESESS)
  • Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества
  • Синдром Леннокса-Гасто (особенно при бессудорожном статусе(атипичные абсансы)
  • Другие, редкие эпилептические энцефалопатии

Внутривенное введение иммуноглобулинов применялось с различным (обычно ограниченным) успехом в лечении рефрактерных форм эпилепсии, включая детей с синдромами Веста (51,52) и Леннокса-Гасто (53,54). Наблюдения, длительность курса, дозировки существенно варьировали, и на сегодняшний день нет общепринятого мнения по поводу механизмов действия иммуноглобулинов при эпилепсии.

Какой препарат?

Многие эпилептические приступы в педиатрической практике являются генерализованными. для которых средством выбора являются препараты вальпроевой кислоты. Недавнее исследования SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs) показали преимущество вальпроатов по сравнению топираматом и ламотриджином в лечении генерализованных приступов. Значительную часть пациентов в этом исследовании составляли идиопатические генерализованные эпилепсии (56). Другое недавнее исследование показало более высокую эффективность этосуксимида и вальпроатов, по сравнению с ламотриджином, в лечении детской абсанс эпилепсии (при этом в нейропсихологическом аспекте с некоторым преимуществом этосуксимида) (57) .

Синдромы с фокальными приступами у детей встречаются несколько реже, чем у взрослых, в их лечении предпочтение обычно отдается карбамазепину. Данные исследования SANAD (58)   показали, что ламотриджин был, по меньшей мере, столь же эффективен и при этом с меньшими побочными действиями, чем карбамазепин, окскарбазепин, топирамат и габапентин. Однако следует учитывать, что большинство детей с фокальными приступами в этом исследовании имели симптоматическую этиологию, тогда как у детей чаще встречаются идиопатические фокальные эпилепсии. Следовательно, результаты исследования касательно детского возраста должны интерпретироваться с осторожностью.

Следует особо отметить синдром Веста. который характеризуется инфантильными спазмами. При инфантильных спазмах в качестве монотерапии «первой линии» рекомендуются гормональные препараты (АКТГ, тетракозактид или преднизолон) или вигабатрин (10,11). Вигабатрин особенно эффективен в лечении инфантильных спазмов, вызванных туберозным склерозом (12). но выглядит несколько менее эффективным, чем тетракозактид или преднизолон в лечении спазмов другой этиологии (59,60). Тем не менее, существуют различные мнения в отношении лечения инфантильных спазмов, в значительной степени вызванные обеспокоенностью из-за неясностей по поводу побочных эффектов, а также доступностью тех или иных препаратов. В США используется АКТГ или преднизолон (6,7). вигабатрин до недавнего времени был недоступен, в то время как последний широко используется в большинстве европейских стран. Окончательный выбор определяется врачом и семьей, оценивая ожидаемый эффект и риски лечения. Использование вигабатрина у взрослых и детей старшего возраста часто сопровождалось сужением зрительного поля, однако, по всей видимости, это определялось дозой и длительностью применения (21). Поэтому опасность развития этого побочного действия не должна препятствовать применению этого препарата в лечении инфантильных спазмов, если сравнивать с риском назначения высоких доз стероидов.

При синдроме Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) медикаментами первого выбора являются вальпроат натрия и клобазам. Кроме того, результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования стирипентола показали его эффективность в качестве дополнительного препарата к первым двум (61). Дополнительное медикаментозное воздействие на натриевые каналы (например, ламотриджином, фенитоином) может вызвать аггравацию приступов при этом синдроме (62,63) .

Проводились многочисленные исследования по оценке лечебного эффекта различных препаратов по сравнению с плацебо при синдроме Леннокса-Гасто. По данным анализа Кохрейновской библиотеки, ни один препарат не показал высокую эффективность. Однако ламотриджин, руфинамид, топирамат и фелбамат могут быть полезными как дополнительные препараты (64). Таким образом, до получения результатов новых исследований необходимо индивидуально подходить к выбору лечения у каждого отдельного пациента, тщательно взвешивая потенциальные эффекты и риски каждого способа терапии.

Существует потребность в разработке новых АЭП для педиатрической практики. Они должны сочетать высокую эффективность (желательно в широком спектре эпилептических приступов) и безопасность для пациента, иметь форму выпуска, удобную для приема у детей. Несмотря на потребность в новых препаратах и появление их, очень важно уметь правильно использовать с самого начала так называемые «старые» АЭП, особенно в свете недостаточной информации по эффективности монотерапии и побочных действий новых АЭП. Неправильная оценка эпилепсии у ребенка как «рефрактерной» часто является  результатом назначения неправильного препарата для данного эпилептического синдрома. Классический пример – назначение карбамазепина или окскарбазепина при юношеских абсансах или юношеской миоклонической эпилепсии, в то время, как известно, что они усиливают миоклонические и абсансные приступы. Последние также усиливаются вигабатрином. Кроме того, начиная терапию у подростков, которая в некоторых случаях может носить пожизненный характер, необходимо учитывать возможность беременности, влияние АЭП на плод. Другая проблема с использованием новых АЭП заключается в недостаточном количестве рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, которые особенно сложно организовать у детей.

Заключение и выводы.

  • Выбор АЭП в лечении детской эпилепсии определяется формой эпилепсии и типом приступов, профилем безопасности, и, в меньшей степени, легкостью приема (форма выпуска, режим приема)
  • Вальпроат натрия остается наиболее эффективным АЭП в лечении первично-генерализованных приступов и генерализованных эпилептических синдромов.
  • Ламотриджин, и почти в такой же степени карбамазепин и окскарбазепин, наиболее эффективны, обладая хорошей переносимостью, в лечении парциальных приступов и парциальных эпилептических синдромов.
  • Главным преимуществом «новых» АЭП, за некоторыми исключениями, является более низкая (и в более мягкой форме) вероятность развития побочных действий.
  • Важно знать препараты, которые могут усиливать некоторые типы приступов.
  • Настоятельно рекомендуется избегать политерапии, нет доказательств, что назначение трех и более АЭП позволяет достичь лучшего контроля приступов, чем два препарата. Политерапия увеличивает риски и вероятность побочных действий, может вызвать сонливость, нарушение паттерна сна, и, таким образом, привести к парадоксальному усилению приступов.

Таблица 2. Доза АЭП в педиатрической практике.