Медицина » Фармакология » ЛЕКАРСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ.

1. ОБЗОР ЭПИЛЕПСИИ

Эпилепсия широко распространена в общей популяции с частотой 0.6 %. В США это примерно 1.5 миллиона больных. Эпилепсия не существует одна; она семейная. Имеется различная частота повторяемости припадков, которые в общих чертах характеризуются внезапными, чрезмерными и беспорядочными разрядами мозговых нейронов. Это приводит к ненормальным движениям или восприятиям, которые длятся короткий промежуток времени, но потом имеют тенденцию к возвращению. Локализация в мозге электрического разряда определяет симптомы, которые он вызывает. Например, электрические разряды могут вызвать судороги, если вовлечена двигательная зона коры. Припадки могут также включать зрительные, слуховые или обонятельные галлюцинации, если играет роль париетальная или затылочная области коры.

Припадки можно полностью контролировать примерно у 50 % больных эпилепсией, а значительное улучшение достигается меньше, чем у половины оставшихся больных.

А. ЭТИОЛОГИЯ

Нейрональный разряд при эпилепсии является результатом чрезмерного возбуждения малой группы нейронов, локализованных в специфической области мозга, называемой первичный очаг. Анатомически эта сфокусированная область может встречаться при совершенной норме. Обычно при эпилепсии она не идентифицируется, хотя ненормально функционирующая фокусная область может быть пусковой в ряду других факторов, включая изменения газового состава крови, рН, электролитов или содержания глюкозы.

1. ПЕРВИЧНАЯ ЭПИЛЕПСИЯ: Если нет специфических анатомических причин для припадков, таких, как травма или опухоль, проявляется синдром, названный идиопатической или первичной эпилепсией. Эти припадки могут быть вызваны наследственной ненормальностью в ЦНС. Больные, длительно принимают противоэпилептические лекарственные средства часто для сохранения жизни.

2. ВТОРИЧНАЯ ЭПИЛЕПСИЯ: В ряду обратимых расстройств, таких, как опухоли, заболевания сердца, гипогликемия, менингеальная инфекция или симптомы быстрой отмены алкоголя у алкоголиков, могут развиться припадки. Назначение противоэпилептических лекарств при первичных припадках может быть оправданным. Вторичные припадки при ударе или травме могут вызвать необратимые повреждения ЦНС.

В. КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Припадки классифицируются на 2 обширные группы: частичные или фокусные и генерализованные (рис. 15.2).

Выбор лекарственного лечения основывается на существующей классификации эпилепсии.

1. ЧАСТИЧНАЯ: Симптомы каждого типа припадка зависят от места разряда нейронов и от степени, с которой электрическая активность распространяется на другие нейроны мозга. Частичные припадки могут прогрессировать, вызывая генерализованные тонико-клонические судороги.

А. ПРОСТАЯ ЧАСТИЧНАЯ: Эти припадки обусловлены группой сверхактивных нейронов, демонстрирующих ненормальную электрическую активность и локализованных в одном фокусе мозга; электрическое расстройство не распространяется на другие участки мозга. Больные теряют сознание и часто демонстрируют ненормальную активность одной части тела или группы мышц, которые контролируются областью мозга, вовлечённой в патологический процесс. Больной также может испытывать нарушение чувствительности. Простые частичные припадки могут встречаться в любом возрасте.

В. ЧАСТИЧНАЯ КОМПЛЕКСНАЯ: Эти припадки проявляются комплексом чувствительных галлюцинаций, психическими нарушениями и потерей сознания. Нарушения двигательных функций могут включать жевательные движения, понос, мочеиспускание. У большинства (80 %) больных с комплексной частичной эпилепсией первые припадки встречаются до 20-и летнего возраста.

2. ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ. Эти припадки начинаются локально, но они быстро распространяются, вызывая ненормальные электрические нарушения в обоих полушариях мозга. Генерализованные припадки могут быть судорожными и не судорожными; больные обычно немедленно теряют сознание.

А. ТОНИКО-КЛОНИЧЕСКИЕ (grand mal): Это наиболее часто встречающаяся и наиболее драматическая форма эпилепсии. Припадки сопровождаются потерей сознания с последующими тонической, а затем клонической фазами. Припадки сменяются периодом замешательства и опустошённости.

В. ОТСУТСТВИЕ (petit mal): Эти припадки приводят к кратковременной, внезапной и самоограничивающей потере сознания. Начало болезни проявляется в возрасте 3 – 5 лет и продолжается до половозрелости. Больные пристально смотрят и быстро моргают в течение 3 – 5 секунд.

С. МОНОКЛОНИЧЕСКИЕ: Эти припадки состоят из коротких эпизодов сокращений мышц, которые могут повторяться в течение нескольких минут. Миоклонические судороги редкие, встречаются в любом возрасте и часто являются следствием переходящего неврологического повреждения, приобретённого в результате гипоксии, уремии, энцефалитов или отравления лекарствами.

d. ЛИХОРАДОЧНЫЕ ПРИПАДКИ. У детей от 3-х месяцев до 5-и лет часто развиваются припадки, сопровождающиеся высокой температурой. Лихорадочные припадки состоят из генерализованных тонико-клонических судорог короткой продолжительности.

Е. СТАТУС ЭПИЛЕПТИКУС. Припадки быстро возобновляются.

С. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ.

Лекарства, эффективные при припадках, сокращают длительность электрического разряда, могут блокировать его начало из фокусной области, или (чаще всего), предотвращают распространение электрического разряда на смежные области мозга.

II. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Первоначально лекарственное лечение подавляло или уменьшало частоту припадков при специфических типах припадков (рисунок 15.3).

Так, тонико-клонические (grand mal) припадки лечат отлично от припадков отсутствия (petit mal). Некоторые лекарства могут быть одновременно эффективными и токсичными агентами. Поэтому очень важно правильно подобрать лекарство больному. Монотерапия, основанная на одном лекарственном средстве контролирует припадки или оказывает токсическое действие. В случае неэффективного лечения одним лекарством, может быть добавлено второе лекарство в терапевтической дозе. Лечение тонико-клонических припадков не должно прекращаться внезапно. Результатом может быть возобновление припадков.

А. ФЕНИТОИН

Фенитоин (старое название дифенилгидантоин) эффективен для подавления тонико-клонических и частичных припадков и раньше был наилучшим лекарством для первоначального лечения эпилепсии, особенно у взрослых людей. Позже его применение уменьшилось.

1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ: Фенитоин стабилизирует мембраны нервных клеток к деполяризации путём снижения тока ионов натрия в нейроны в состоянии покоя или во время деполяризации. Он также подавляет повторные разряды нейронов.

2. ДЕЙСТВИЕ. Фенитоин не является генерализованным депрессантом ЦНС, подобно барбитуратам, но он в некоторой степени вызывает сонливость и вялость без усиления сна. Фенитоин снижает распространение ненормальных импульсов в мозге.

3. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Фенитоин – высокоэффективное средство при всех частичных припадках (простых и комплексных), при тонико-клонических припадках и для лечения статус эпилептикус, приводящего к повторяющимся тонико-клоническим судорогам (рис. 15.3). Лекарство не используется у детей до 5-и летнего возраста. Фенитоин не эффективен при припадках petit mal, которые часто могут ухудшаться у таких больных, лечённых этим лекарством.

4. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ: Всасывание фенитоина при приёме через рот медленное, но происходит сразу; распределение быстрое и концентрация в мозге высокая. Длительное введение фенитоина обычно осуществляется через рот, а при статус эпилептикус его вводят в вену. Лекарство прочно связывается с альбумином плазмы. Менее чем 5 % от введенной дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Фенитоин метаболизируется печёночной гидроксилирующей системой. В низких дозах лекарство имеет период полужизни 24 часа, но с увеличением дозы гидроксилирующая система становится насыщенной. Поэтому, соответственно, незначительное увеличение каждой дозы может вызвать значительное увеличение в плазме его концентрации и вызванной лекарством токсичности (рис. 15.4).

Более того, существуют большие генетические различия в скорости лекарственного метаболизма между людьми.

5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Регистрируется угнетение ЦНС, в частности мозжечка и вестибулярного аппарата, вызывая нистагм и атаксию. Часты неприятности со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). Гиперплазия дёсен может развиться у десны, под которой растёт зуб, особенно у детей. Гиперплазия медленно регрессирует после завершения лекарственной терапии. У детей встречаются грубые, характерные черты лица. Развивается мегалобластическая анемия, поскольку лекарство вмешивается в метаболизм витамина В12. Часты изменения, такие, как замешательство, галлюцинации и сонливость. Встречается ингибирование высвобождения антидиуретического гормона. Гипергликемия и глюкозурия являются следствием ингибирования секреции инсулина. Фенитоин является также противоаритмическим средством. Лечение фенитоином должно прекращаться постепенно.

6. ТЕРАТОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ:

А. Фенитоин вызывает тератогенное действие у потомства матерей, получавших лекарство во время беременности. “Гидантоиновый синдром плода” включает заячью губу, врождённые пороки сердца, так же, как и замедление роста, и умственное недоразвитие.

В. Почти у половины лечившихся женщин-эпилептиков наблюдается увеличение частоты припадков во время беременности. Это может приводить к развитию аноксии, которая способствует увеличению частоты врождённых дефектов у новорождённых, если не лечить эпилепсию у матерей. Противоэпилептические средства для контроля припадков назначают по возможности в малой дозе.

7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ:

А. Ингибирование микросомального метаболизма фенитоина в печени вызывают хлорамфеникол, дикумарол, циметидин, сульфонамиды и изониазид. При хроническом применении эти лекарства повышают концентрацию фенитоина в плазме, предотвращая его метаболизм. Снижение в плазме концентрации фенитоина вызывает карбамазепин, который ускоряет метаболизм фенитоина (рисунок 15.5).

Фенитоин индуцирует систему Р450, которая приводит к ускорению метаболизма других противоэпилептических средств, антикоагулянтов, противозачаточных для приёма через рот, гуинидина, доксициклина, циклоспорина, мексилетина, метадона и леводопа.

В. КАРБАМАЗЕПИН

1. ДЕЙСТВИЕ: Карбамазепин уменьшает распространение ненормальных импульсов в мозге путём блокирования натриевых каналов, посредством этого ингибируя образование повторных потенциалов действия в эпилептическом фокусе.

2. ЛЕЧЕБНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ: Карбамазепин высоко эффективен при всех частичных припадках (простых и комплексных) и часто является наилучшим лекарством. В дополнение, лекарство высоко эффективно при тонико-клонических припадках и оно используется для лечения невралгии тройничного нерва. Иногда он применяется у маниакально-депрессивных больных для улучшения симптомов болезни.

3. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ: Карбамазепин медленно всасывается и неравномерно распределяется при введении через рот. Он быстро проникает в мозг, поскольку хорошо растворяется в жирах. Карбамазепин индуцирует лекарствометаболизирующие системы печени и его период полужизни, поэтому, при длительном введении снижается. Увеличение активности печёночной системы Р450 также приводит к повышению скорости метаболизма других противоэпилептических лекарств.

4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Длительное введение карбамазепина может вызвать ступор, кому и угнетение дыхания, сонливость, головокружение, шаткую походку и расплывчатое изображение. Лекарство повреждает желудок, может вызвать тошноту и рвоту. У некоторых больных регистрируется апластическая анемия, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Это лекарство обладает потенциалом для развития серьёзной гепатотоксичности. Поэтому при лечении карбамазепином необходимо периодически проводить печёночные функциональные пробы.

5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ: Метаболизм карбамазепина в печени ингибируют некоторые лекарства.

Токсические синдромы могут возникать, если не отрегулирована доза.

С. ФЕНОБАРБИТАЛ

1. ДЕЙСТВИЕ: Фенобарбитал обладает противоэпилептическим действием, ограничивая распространение судорожного разряда в мозге и увеличивая порог судорог. Его механизм действия неизвестен, но может вовлекаться усиление им ингибирующего действия ГАМК. Дозы, необходимые для противоэпилептического действия ниже, чем таковые, вызывающие угнетение ЦНС.

2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Фенобарбитал в 50 % случаев обеспечивает благоприятное действие в нормализации элементарных частичных припадков. Лекарство считается наилучшим средством в лечении судорог у детей, включая лихорадочные судороги. Кроме того, фенобарбитал может угнетать врождённые признаки у детей при лечении лихорадочных судорог. Поэтому лекарство должно использоваться с осторожностью. Фенобарбитал также используется для лечения повторяющихся тонико-клонических судорог, особенно у больных, которые не чувствительны к диазепаму с фенитоином. Фенобарбитал также используется как среднее успокаивающее для устранения тревоги, нервного напряжения и бессонницы, хотя бензодиазепины предпочтительнее.

3. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ: Фенобарбитал хорошо всасывается при приёме через рот. Лекарство свободно проникает в мозг. Примерно 75 % лекарства инактивируется печёночной микросомальной системой. Оставшаяся часть выводится почками в неизменённом виде. Фенобарбитал сильный индуктор системы Р450. При его хроническом введении ускоряется метаболизм других веществ.

4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: При длительном введении может развиться успокоение, шаткая походка, нистагм, головокружение и острые психические реакции. Наблюдается тошнота и рвота, так же, как и болезненная сыпь у предрасположенных людей. Возбуждение и смущение наблюдаются при применении высоких доз. Возврат припадков может происходить при продолжающемся приёме фенобарбитала.

Д. ПРИМИДОН. Примидон – производное фенобарбитала и подобен ему по противосудорожной активности.

1. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Примидон используется чередующимся способом при частичных припадках и тонико-клонических судорогах. Большая часть действия примидона обусловлена его метаболитами – фенобарбиталом и фенилэтилмалонамидом.

Фенобарбитал эффективен против тонико-клонических и элементарных частичных припадков, а фенилэтилмалонамид эффективен против частичных припадков. Примидон часто используют с карбамазепином и фенитоином, что позволяет снизить дозу этих веществ. Он неэффективен при отсутствующих (petit mal) припадках.

2. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ: Примидон хорошо всасывается при приёме через рот. Он слабо связывается с белками. Метаболизируется с образованием фенилэтилмалонамида и фенобарбитала, которые имеют больший период полужизни, чем исходное вещество.

3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Лекарство имеет те же самые побочные эффекты, что и фенобарбитал.

Е. ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА.

1. ДЕЙСТВИЕ: Вальпроевая кислота сокращает распространение ненормального электрического разряда в мозге. Она может повышать действие ГАМК в тормозных синапсах.

2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Вальпроевая кислота более эффективное средство, пригодное для лечения миоклонических припадков. Лекарство ослабляет припадки при petit mal, но она второго выбора, поскольку обладает гепатотоксичностью. Вальпроевая кислота также снижает частоту и тяжесть тонико-клонических судорог.

3. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ: Лекарство эффективно при приёме через рот и быстро всасывается. Примерно 90 % его связывается с белками плазмы. Только 3 % выводится в неизменённом виде; остальное метаболизируется в печени. Метаболиты активны. Глюкурониды выводятся с мочой. Вальпроевая кислота метаболизируется системой Р450, но она не индуцирует синтез фермента.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Вальпроевая кислота может вызвать тошноту и рвоту. Успокоение, шаткая походка и дрожь случаются часто.

Она обладает гепатотоксичностью, что регистрируется увеличением в плазме активности печёночных ферментов, которые должны часто подвергаться исследованию. У некоторых больных может развиться покраснение кожи, выпадение волос. Время кровотечения может удлиняться, поскольку развивается тромбоцитопения и снижение агрегации тромбоцитов. Вальпроевая кислота ингибирует метаболизм фенобарбитала и повышает уровень циркулирующего барбитурата.

f. ЭТОЗУКСИМИД.

1. ДЕЙСТВИЕ: ЭТОЗУКСИМИД уменьшает распространение ненормальной электрической активности в мозге.

2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ: Этозуксимид – наилучшее средство при припадках petit mal.

3. ВСАСЫВАНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ. Этозуксимид хорошо всасывается при приёме через рот. Он не связывается с белками плазмы. Примерно 25 % лекарства выводится в неизменённом виде с мочой и 75 % метаболизируется до неактивных метаболитов в печени микросомальной системой Р450. Этозуксимид не индуцирует синтез фермента Р450.

4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Лекарство раздражает желудок и при хроническом применении часто случается тошнота и рвота. Сонливость, вялость, головокружение, беспокойство, возбуждение, тревога и неспособность к концентрации внимания наблюдаются часто. У предрасположенных лиц наблюдается синдром Стевенса-Джонсона или мелкоточечная сыпь. Может развиться лейкопения, апластическая анемия и тромбоцитопения.

G. БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ.

Некоторые бензодиазепины обладают противоэпилептической активностью. Клоназепам и клоразепат используются для длительного лечения, в то время как диазепам – наилучшее средство для острого лечения статус эпилептикус. Клоназепам подавляет распространение судорог из эпилептического фокуса, и он эффективен при всех типах припадков за исключением тонико-клонических.

1. ДЕЙСТВИЕ: Это лекарство сокращает распространение электрической активности в мозге.

2. ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. Диазепам – наилучшее средство при статус эпилептикус и он назначается внутривенно. Клоназепам эффективен при petit mal и миоклонических судорогах, но развивается толерантность. Клоразепам эффективен при частичных припадках, когда используется совместно с другими лекарствами.

3. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Все противоэпилептические бензодиазепины безопасны и большинство из них лишены побочного действия. Все бензодиазепины обладают успокаивающими свойствами, поэтому в больших дозах может развиться сонливость, вялость и усталость, так же, как и шаткая походка, головокружение и изменение поведения. Угнетение дыхания и сердечной деятельности развивается при их внутривенном введении в острых ситуациях.