Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов у женщин с эпилепсией

Серова О.Ф. Меньшикова Н.С. Зароченцева Н.В. Власов П.Н.

Актуальность. Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными неспровоцированными припадками нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов [1].

Эта группа распространенных заболеваний затрагивает функции ЦНС, имеет хроническое, прогредиентное течение и высокий уровень инвалидизации. Заболе­ваемость эпилепсией составляет 50–70 случаев на 100000 человек, распространенность – 5–10 на 1000 человек [1]. В России этот показатель колеблется с частотой от 1,1 до 8,9 случаев на 1000 человек. Риск возникновения эпилепсии связан с возрастом: наиболее часто болеют дети до 15 лет и лица старше 65 лет. Около 2% детей до 2 лет и около 5% 8–летних имеют, по крайней мере, один эпилептический припадок в течение жизни [2]. Общеизвестно, что около половины больных эпилепсиейженщины. из которых свыше 40% детородного возраста.

Актуальность вопросов терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо–гипо­физар­но–половую систему: на продукцию рилизинг–тропных и стероидных гормонов. Кроме того, АЭП могут существенно изменять метаболизм половых гормонов и уровень транспортных протеинов – концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды [3,4]. Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников, гипогонадизма, преждевременной менопаузы и нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяцией [5].

Предпосылкой гормональных изменений при эпилепсии является многоуровневость гипоталамо–гипо­физарно–половой системы с существованием прямых и обратных связей. При этом миндалевидное тело и гиппокамп являются максимально эпилептогенными областями и одновременно акцепторами периферических гормонов (рис. 1). Эпилептический припадок и пароксизмальная активность могут провоцировать гормональные нарушения и наоборот, а некоторые противоэпилептические препараты могут изменять гормональный статус [6].

Цель работы. Разработать тактику лечения дисфункции яичников у больных эпилепсией репродуктивного возраста.

Пациенты и методы

Проведен анализ 122 амбулаторных карт женщин с парциальной эпилепсией. Выявлено 65,7% пациенток с нарушением менструальной функции, которые вошли в настоящее исследование и были разделены на 2 группы в зависимости от формы эпилепсии: 1–ю группу составили 40 пациенток с катамениальной эпилепсией, 2–ю группу – 40 пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости. Данное разделение на группы было обусловлено четкой взаимосвязью припадков с перименструальным периодом при катамениальной эпилепсии и отсутствием данной зависимости у пациенток 2–й группы. Од­но­временно все пациентки принимали противоэпилептические препараты в средней терапевтической дозировке: преимущественно карбамазепин (47%) и вальпроаты (12%), барбитураты (8,1%), би– и политерапия.

Всем пациенткам проводились общеклиническое, ультразвуковое, иммуноферментное исследования по­ка­зателей гормонов крови (на базе МОНИИАГ), а также применялись функциональные (аппаратные) ме­тоды исследования: электроэнцефалограмма, ЭХО–эн­це­фа­ло­грам­ма, ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга; определение концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (на базе неврологических отделений 6–й ГКБ г. Москвы и кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Московского государственного медико–стомато­логи­че­ского универ­ситета).

Результаты исследования

Изучение содержания в сыворотке крови обследуемых женщин гонадотропных и стероидных гормонов показало, что гормональные нарушения у больных с эпилепсией во многом определяются формой заболевания: при катамениальной эпилепсии преобладал синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – 35% и гипопрогесторенемия – 20%, при некатамениальной эпилепсии стертые формы СПКЯ – 25% и гиперпролактинемия – 30%.

У 65 (81,2%) пациенток с эпилепсией отмечалось уменьшение сывороточного содержания прогестерона разной степени: у 60% 1 группы и 52,5% 2 группы женщин они соответствовали недостаточности лютеиновой фазы (24,25±7,75), а у 27,5% 1 группы и 22,5% 2 груп­пы – ановуляторным циклам (24,25±7,75). Также хочется обратить внимание, что снижение уровня прогестерона наблюдалось в 2 раза больше в группе с катамениальной по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Нормальный уровень прогестерона был лишь у 10% пациенток в обеих группах.

На фоне абсолютной или относительной гипопрогестеронемии отмечалaсь высокая частота гормонально–зависимых заболеваний у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости (миома матки 10%, эндометриоз 17,5%, гиперпластические процессы эндометрия 2,5%), в то время как при катамениальной эпилепсии чаще наблюдалась гипоплазия матки (12,5%).

Эпилепсия без катамениальной зависимости развивалась с раннего возраста, о чем свидетельствует ее большая продолжительность (от 5 до 10 лет и более 15), тогда как у пациенток 1 группы длительность заболевания в большинстве случаев не превышала 5 лет. Начало катамениальной эпилепсии, как правило, было связано с периодом активной гормональной перестройки организма (menarche) (65%) и 12,5% после родов и абортов, тогда как во 2 группе пациенток заболевание развивалось чаще всего до полового созревания (47%). Катамениальная эпилепсия характеризовалось относительно благоприятным течением заболевания и редкой частотой эпилептических припадков (менее 2 в месяц) в 95% по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Более того, при катамениальной форме эпилепсии отмечена четкая зависимость частоты обострений от фаз менструального цикла, которая была наиболее высока накануне или во время менструации [2,5]. Эти клинические данные подтверждены результатами ЭЭГ исследования, выявившими дни максимальной диагностической эффективности обзорной ЭЭГ – у больных с катамениальной эпилепсией на первый день менструации, а при некатамениальной – в середине фолликулярной фазы цикла [2].

Эти данные обусловливают необходимость проведения гормональной коррекции, при которой необходимо учитывать форму эпилепсии, а также анамнез, возраст, вес, особенности телосложения, характер, степень и длительность выявленных гормональных нарушений.

При наличии у больных нейрообменно–эн­до­крин­ных нарушений (ожирение, стрии, склонность к повышению АД, головные боли и т.д.) назначалась терапия, направленная на снижение массы тела и нормализацию обменных процессов в течение 2–3 месяцев.

Для коррекции гормональных нарушений у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами [4].

На основании характера гормональных нарушений при различных формах эпилепсии и выявленной зависимости проявлений основного заболевания от менструального цикла разработан алгоритм дифференцированной гормональной коррекции (рис. 2):

– у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применение КОК с содержанием эстрогенов 30–35 мкг. Поэтому при СПКЯ и гиперандрогении назначался Регулон и диане 35, при изолированной гипопрогестеронемии – утрожестан во вторую фазу цикла; пациенткам с эпилепсией без катамениальной зависимости при гиперпролактинемии и относительной гипопрогестеронемии назначался бромокриптин в индивидуально подобранных дозах и утрожестан во вторую фазу цикла, при СПКЯ – микродозированные КОК (Линдинет 20) с учетом высокой частоты гормонально–зависимых заболеваний гениталий.

Линдинет 20 – микродозированный монофазный гестаген–эстрогенный контрацептив («Гедеон–Рихтер», Венгрия), который содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Гестоден – гестоген последнего поколения, который является активной формой прогестагена, не требующей превращений в печени, в то время как другие прогестагены приобретают активность, подвергнувшись печеночному метаболизму. Это очень важное его преимущество, особенно для женщин с обменно–эндокринными нарушениями. Гестоден обладает самой высокой биодоступностью, благодаря чему его содержание в таблетке очень низкое. Период полувыведения препарата составляет 12 часов, что достаточно для поддержания постоянной концентрации гормонов в крови. Кроме того, доза гестодена, подавляющая овуляцию (30 мкг) значительно ниже, чем у других гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел – 60 мкг, диеногест – 1000 мкг). Гестоден имеет высокий аффинитет к половые стероиды связывающему глобулину (ПССГ), поэтому длительное применение Линдинета 20 способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению андроген–зависимых изменений кожи (акне, себорея, гирсутизм). Благодаря этим свойствам Линдинет 20 является идеальным препаратом для регуляции менструального цикла и профилактики гиперпластических процессов в органах репродуктивной стистемы.

Следует особенно подчеркнуть, что на фоне проводимой терапии отмечалась нормализация сывороточного содержания прогестерона.

Адекватная коррекция гормональных нарушений благоприятно влияла на течение основного заболевания, о чем свидетельствовало значительное уменьшение частоты приступов вплоть до стойкой ремиссии заболевания, которая в 2 раза чаще наблюдалась при катамениальной эпилепсии, что подтверждает роль стероидных гормонов в течении этого заболевания.

В литературе широко дискутируется вопрос о влиянии АЭП на менструальную функцию [3,7,8]. Поэтому было проведено исследование содержания АЭП и гормонов в сыворотке крови обследованных пациенток. Оно показало, что во 2–ю фазу цикла наблюдается некоторое, но достоверное снижение концентрации карбамазепина, в то время как концентрации депакина не изменялась. На фоне проводимой гормональной терапии выявленные тенденции динамики концентраций АЭП существенно не менялись.

Факт достоверного снижения концентрации карбамазепина в лютеиновой фазе менструального цикла можно объяснить тем, что он является индуктором микросомальных ферментных систем (цитохром Р450), стимулируя печеночный метаболизм, и повышают концентрацию протеина, связывающего половые стероиды [1,6,7].

Исходно низкий процент дисфункций яичников на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты (12%) позволяет предположить его меньшее воздействие на формирование гормональных дисфункций по сравнению с карбамазепином (47%). Однако данное соотношение (47% карбамазепина и 12 вальпроевой кислоты) можно связать с устойчиво преимущественным применением карбамазепина при парциальной эпилепсии.

Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы:

1. Пациенткам с эпилепсией, сопровождающейся нарушением менструального цикла, необходимо проводить дифференцированную гормональную коррекцию в соответствии с характером выявленных нарушений.

2. Гормональная терапия нарушений менструального цикла у больных эпилепсией, особенно с применением Линдинета 20, достоверно не влияет на сывороточные концентрации противоэпилептических препаратов.

3. Для лечения эпилепсии у пациенток с нарушением гормональной функции яичников целесообразно применение «ферментингибирующих», либо «неметаболизирующихся» АЭП и тем самым не влияющих на уровни женских половых гормонов.

4. Нормализация гормональной функции яичников у больных эпилепсией оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания, а в некоторых случаях может играть решающую роль в эффективности лечения и прогнозе.

Литература

1. Карлов В.А. Эпилепсия: диагностика и лечение. М. Медицина: 2004. 4,7: 30–34

2. Власов П.Н. Фармако–гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста. Журнал невропатол и психиатр 2001; 11: 26–30

3. Власов П.Н. Некоторые клинические, социальные, гормональные, ЭЭГ и терапевтические особенности эпилепсии у женщин. Успехи современной неврологии. – Москва. – Изд. МГМСУ. – 1999. – С. 54–57

4. Кузнецова И.В. Контрацепция (учебное пособие) М. 2004; 50

5. Bauer J. Jarre A. Klingmiller D. Elger E. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women .Epilepsy Res 2000. 41: 163–167

6. Morrell M.J. Hayes F.J. High incidence of components of polycystic ovary syndrome in young women with epilepsy treated with valproate versus lamotrigine. Epilepsia. 2005. 46 /8. 88.

7. Isojarvi. J.I.T. Rattya. J. Myllyla. V.V. et al. Valproate, Lamotrigine and insulin–mediated risks in women with epilepsy. Ann. Neurol. 1998 43. 446–451

8. Vries L. Karasik A. Landau Z. et al. Endocrine effects of valproate in adolescent dirls with epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 470–477.