Патогенез миоклонус-эпилепсии MERRF

Митохондрия генерирует энергию для клеточных процессов, производя АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Магистраль окислительного фосфорилирования формируют пять комплексов ферментов, с I по V.

За исключением комплекса II, определенные компоненты каждого комплекса кодируются мтДНК. а другие ядерным геномом. мтДНК кодирует 13 полипептидов комплексов окислительного фосфорилирования, а также 2 рРНК и 22 тРНК.

При миоклонус-эпилепсии MERRF обычно наиболее сильно снижается активность комплексов I и IV. Мутации тРНК лизина (tRNAlys), связанные с миоклонус-эпилепсией MERRF, уменьшают количество молекул tRNAlys в митохондриях на 50-60%, тем самым уменьшая эффективность трансляции, так как каждый кодон лизина приводит к ее завершению в 26% случаев. Поскольку комплексы I и IV состоят в основном из компонентов, синтезируемых преимущественно в митохондриях, они поражаются наиболее сильно.

Виды патологии митохондриальной ДНК. Представлен участок отвечающий за развитие миоклонус-эпилепсии с рваными красными волокнами MERRF

Каждая митохондрия содержит множество молекул мтДНК, а каждая клетка содержит многочисленные митохондрии, таким образом, в клетке могут содержаться как нормальные молекулы мтДНК, так и аномальные в различных соотношениях; следовательно, экспрессия фенотипа миоклонус-эпилепсии MERRF в любой клетке, органе и, в конечном счете, у больного, зависит от общего снижения возможностей окислительного фосфорилирования.

Порог для экспрессии опасного фенотипа зависит от баланса между спросом и предложением. Этот порог изменяется с возрастом и различается у разных пациентов, систем органов и тканей.

Порог экспрессии фенотипа миоклонус-эпилепсии MERRF в конкретной ткани, гетероплазматической по tRNAlys, может превышаться за счет накопления мутаций в нормальных молекулах мтДНК или за счет увеличения доли мутантных молекул. По сравнению с ядерной, мтДНК имеет в 10 раз более высокий показатель мутирования; это может быть связано с воздействием высокой концентрации свободных кислородных радикалов при окислительном фосфорилировании, недостатком защитных гистонов или неэффективной репарацией ДНК.

Поскольку мтДНК не имеет интронов, все мутации обычно влияют на кодирующие последовательности. В соответствии с этой повышенной частотой мутаций спад эффективности работы митохондрий нарастает с возрастом, и, по мере истощения резервов активности окислительного фосфорилирования, проявление дефектов в цепи окислительного фосфорилирования становится весьма вероятным.

Увеличение пропорции мутантных молекул мтДНК может быть вызвано и комбинацией наследования, преимущественной репликации мутантной мтДНК и отбора. Во-первых, дети гетероплазматических матерей имеют различные пропорции генотипов мтДНК из-за репликативной сегрегации, т.е. произвольного расхождения митохондрий в ходе увеличения числа овогониев, особенно из-за митохондриального «бутылочного горлышка», возникающего в ходе овогенеза.

Во-вторых, так как гетероплазматические клетки в организме подвергаются митозу, соотношение генотипов мтДНК в дочерних клетках также изменяется по сравнению с родительскими клетками снова благодаря репликативной сегрегации. В-третьих, поскольку изменения соотношения генотипов мтДНК влияют на клеточный фенотип, мтДНК подвергается сильному давлению отбора; это давление различается в разных тканях и приводит к разным популяциям мтДНК в различных тканях у одного человека. Таким образом, передача мтДНК как между клетками, так и между поколениями, соответствует принципам популяционной генетики.

Фенотип и развитие миоклонус-эпилепсии MERRF

Классический фенотип миоклонус-эпилепсии MERRF включает миоклонус-эпилепсию и митохондриальную миопатию с «рваными» красными волокнами. Другие признаки — аномальные вызванные реакции ствола мозга, нейросенсорная тугоухость, атаксия, дисфункция почек, сахарный диабет, кардиомиопатия и деменция. Начало симптомов может быть в детстве или взрослой жизни, а течение болезни может быть медленно или быстро прогрессирующим.

Поскольку генетика мтДНК соответствует количественным и вероятностным принципам, клинические симптомы у пораженных родственников изменяются по своим проявлениям и тяжести и не имеют легко определяемого клинического течения. Отсутствие «рваных» красных волокон в образце биоптата мышц не исключает миоклонус-эпилепсию MERRF.

В пределах одной родословной фенотипы обычно хорошо согласуются со степенью дефицита окислительного фосфорилирования, но корреляция с процентом мутантных молекул мтДНК в скелетных мышцах требует уточнения с изменением возраста.

В одной родословной юноша с 5% нормальных молекул мтДНК в скелетных мышцах имел выраженный клинический и биохимический фенотип; другой юноша с 15% нормальных молекул имел нормальный фенотип, а пожилой мужчина с 16% нормальных молекул имел тяжелый фенотип.

Этот случай подтверждает, что симптомы прогрессивно накапливаются по мере преодоления порога возможностей окислительного фосфорилирования в конкретном органе и что связанное с возрастом снижение уровня окислительного фосфорилирования играет критическую роль в проявлении и развитии симптомов.

Особенности фенотипических проявлений миоклонус-эпилепсии MERRF.

• Возраст начала: от детства до взрослого возраста

• Миопатия

• Деменция

• Миоклональные приступы

• Атаксия

• Глухота

Лечение миоклонус-эпилепсии MERRF

Лечение миоклонус-эпилепсии MERRF — симптоматическое и паллиативное. В настоящее время специфическая терапия отсутствует. Большинство пациентов получает коэнзим Q и L-карнитин с целью оптимизировать активность комплексов окислительного фосфорилирования.

Риски наследования миоклонус-эпилепсии MERRF

Риск для детей больных мужчин равен нулю, поскольку, с одним известным исключением, дети не наследуют отцовскую мтДНК. Риск для детей больных или здоровых женщин с мутацией MERRF невозможно точно оценить методами пренатальной диагностики, поскольку критические параметры, определяющие развитие болезни у ребенка (репликативная сегрегация, пораженная ткань и соматические мутации мтДНК), заранее предсказать невозможно.

Аналогично молекулярное тестирование образцов крови у членов семьи, находящихся в группе риска, осложняется двумя общими проблемами. Во-первых, из-за репликативной сегрегации и тканевого отбора мутация может быть не обнаружена в крови; следовательно, отрицательный результат не исключает члена семьи как носителя мутации мтДНК. Во-вторых, из-за репликативной сегрегации положительный результат не дает возможности предсказать ни количество мутантных молекул мтДНК в разных тканях, ни ожидаемую тяжесть болезни.

Пример миоклонус-эпилепсии MERRF. Р.С. 15-летний мальчик, направлен в клинику нейрогенетики в связи с подозрением на миоклонус-эпилепсию; его электроэнцефалограмма характеризовалась вспышками медленных волн и комплексами пиков. До появления приступов он был здоров и развивался нормально.

В семейном анамнезе отмечен дядя по матери, умерший от недиагностированного мышечного заболевания в 53 года, тетя по матери с прогрессирующей деменцией, с развитием атаксии в 37 лет и 80-летняя бабушка по матери с глухотой, сахарным диабетом и дисфункцией почек. При осмотре выявлены общая мышечная слабость, миоклонусы и атаксия.

Начальное обследование выявило нейросенсорную тугоухость, сниженную скорость проведения по нервам и слегка повышенные уровни лактата в крови и спинномозговой жидкости. В результате последующей биопсии мышц обнаружены аномальные митохондрии, недостаточное окрашивание на цитохромоксидазу и «рваные» красные мышечные волокна с субсарколеммальными митохондриями, окрашиваемыми в красный цвет красителем Гомори.

Молекулярное тестирование образца биопсии скелетных мышц на мутации в митохондриальном геноме (mtDNA) в 80% мтДНК мышц выявило гетероплазматическую мутацию (8344G>A, ген tRNAlys), ранее описанную в связи с MERRF. Последующее тестирование образцов крови матери, тети и бабушки по матери подтвердило, что они также были гетероплазматическими по этой мутации. Повторный анализ материалов вскрытия умершего дяди позволил выявить «рваные» красные волокна в некоторых группах мышц. Врач сказал членам семьи (сибсам пациента и его матери), что они могут быть явными или скрытыми носителями опасной мутации мтДНК, нарушающей процессы окислительного фосфорилирования. Однако другие члены семьи не решились пройти обследование на мутацию.