Четырехкомпонентные схемы в лечении хеликобактерной инфекции: эрадикация без санкции

Н.М. Хомерики, С.Г. Хомерики

В статье обосновано применение четырехкомпонентных схем в качестве терапии первой линии хеликобактерной инфекции, что позволяет добиться более высокого уровня эрадикации, чем при стандартной тройной терапии без препаратов висмута. Успешное подавление хеликобактерной инфекции (уровень эрадикации 86,5 %) было достигнуто при использовании терапевтической схемы, включающей в качестве базисных препаратов висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) и амоксициллин (Флемоксин Солютаб), а также омепразол и второй антибиотик (кларитромицин или метронидазол). Показано, что эффективность схемы существенно зависит от типа второго антибиотика - предпочтительно применять кларитромицин (уровень эрадикации 94 %). Подчеркивается, что эрадикация Helicobacter pylori позволяет улучшить прогноз у большинства пациентов, так как неэффективная антихеликобактерная терапия ведет к хронизации воспаления с развитием частых рецидивов язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хронических эрозий, атрофического гастрита и рака желудка.

Главная заповедь врача – не навредить больному. Этот благородный принцип проходит красной линией через все инструктивные и рекомендательные документы, регламентирующие диагностические и лечебные процедуры. Указания использовать либо не использовать в медицинской практике какие-либо препараты порой существенно ограничивают врача в стремлении оказать больному эффективную помощь. Например, во Франции запрещены висмутсодержащие препараты, хотя весь мир с успехом использует их для борьбы с хеликобактерной инфекцией.

Рекомендации Европейской группы по изучению Helicobacter pylori (HP) известны под названием “Маастрихтский консенсус-2-2000”. Консенсус, декларированный в 2000 г. был официально опубликован лишь в 2002 г. [1], что само по себе показывает, насколько неоднозначным было отношение к этим рекомендациям в среде специалистов, работавших над документом. Концепция предусматривает глубокоэшелонированную терапию, включающую терапию первой и второй линии. Некоторые исследователи добавляют к этому еще и терапию третьей линии, имея в виду лечение больных, у которых не удалось достичь эрадикации после двух первых курсов [2]. Практически в неизмененном виде эта концепция была принята и в России [3].

Согласно указанным рекомендациям схема первой линии предусматривает назначение ингибитора протонной помпы и двух антибиотиков (обычно это кларитромицин и амоксициллин). Компоненты этой схемы удачно сбалансированы по эффективности и побочным действиям, роль каждого из них хорошо продумана в отношении точек приложения и патогенетических механизмов. Эта схема получила название “стандартной тройной терапии”. По результатам мета-анализа 112 исследований, включавших 8383 пациента, уровень эрадикации НР при ее использовании варьировался в пределах 78–91 % [2].

Адекватным аналогом этой схемы в Маастрихтских рекомендациях названа схема тройной терапии первой линии с назначением ранитидина висмута цитрата и двух антибиотиков. Однако содержание этой схемы явно не укладывается в название “тройная терапия”. Это уже принципиально другая схема. Ранитидин висмута цитрат представляет собой комбинированный препарат, состоящий из цитрата висмута и Н2-блокатора второго поколения. Таким образом, схема тройной терапии с ранитидином висмута цитратом представляет собой четырехкомпонентную терапию с довольно слабым антисекреторным компонентом, обладающим, при всех его достоинствах, рядом существенных побочных эффектов. Использование четырехкомпонентных схем позволяет подключать более современные и мощные антисекреторные средства, что позитивно сказывается на эффективности лечения [4].

По результатам многоцентровых исследований, проведенных российской группой по изучению НР в 1997–99 гг. уровень эрадикации НР в схемах тройной терапии без висмута составил в среднем 71 % [5], тогда как использование схем тройной терапии с препаратами висмута обеспечивает эрадикацию у 93 % больных [6]. Правда, отсутствие антисекреторного препарата в схемах тройной терапии с препаратами висмута существенно замедляет купирование болевого синдрома и хуже переносится больными.

Если в результате использования стандартной тройной терапии не удалось добиться эрадикации НР, согласно Маастрихтским рекомендациям назначают терапию второй линии, именуемую “стандартной квадротерапией”. Эта схема предполагает замену антибактериальных препаратов (обычно метронидазолом и тетрациклином) с добавлением препаратов солей висмута при сохранении ингибитора протонной помпы в качестве антисекреторного средства. Здесь также возникает ряд вопросов. Замена амоксициллина и кларитромицина метронидазолом (к которому резистентность развивается очень легко) может быть оправдана только при условии прикрытия препаратами солей висмута. Назначение метронидазола и тетрациклина обосновывается высокой кислотоустойчивостью этих антибиотиков. При этом неясно, для чего необходима кислотоустойчивость при почти полном подавлении продукции кислоты мощными ингибиторами протонной помпы. Уровень эрадикации при использовании квадротерапии в качестве терапии второй линии составляет 74–98 % в зависимости от наличия у микроорганизма резистентности к тому или иному антибиотику.

На первый взгляд, отсутствие эрадикации после терапии первой линии ничего не меняет для больного. В желудке жил микроб, пытались от него избавиться – не получилось, он опять там живет – никакой драмы. На самом деле последствия несостоявшейся эрадикации НР достаточно серьезны.

После курса стандартной тройной терапии субъективное состояние больных заметно улучшается, даже если эрадикация не была достигнута. Позднее появляются нечеткие признаки диспепсии в виде коротких приступов изжоги, которые больные самостоятельно легко подавляют приемом широкодоступных антисекреторных средств. Однако, как показали исследования последних лет, монотерапия антисекреторными средствами в присутствии НР в слизистой оболочке желудка ведет к расширению ареала распространения микроорганизма. Если при высокой кислотной продукции НР обнаруживается, главным образом, в антральном отделе, то при повышении внутрижелудочного рН на фоне монотерапии антисекреторными средствами этот микроорганизм начинает в большом количестве выявляться и в теле желудка. НР колонизирует новые участки слизистой оболочки, распространяясь на зону расположения главных кислотопродуцирующих желез в теле желудка. Это сопровождается выраженным усилением морфологических и иммунологических проявлений воспаления слизистой оболочки желудка. При таком развитии событий обычный антральный гастрит превращается в пангастрит, что закладывает основу для хронизации воспаления с развитием частых рецидивов язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, хронических эрозий, атрофического гастрита и рака желудка. Исходя из этого интересы больного требуют, чтобы количество попыток эрадикации НР было минимальным.

Американцы, у которых отношение к Маастрихту-2-2000 не столь трепетное, как у европейцев, достаточно широко используют четырехкомпонентные схемы с препаратом висмута, двумя антибиотиками и антисекреторным средством [7]. Эти схемы продемонстрировали явное преимущество перед стандартной тройной терапией, существенно улучшая показатели эрадикации НР. Группа известного американского хеликобактериолога Graham D.Y. также апробировала схему стандартной квадротерапии, но не в качестве терапии второй (как рекомендует Маастрихт-2-2000), а в качестве терапии первой линии. Оказалось, что использование стандартной квадротерапии популяцией первичных больных стабильно обеспечивает достаточно высокий уровень эрадикации НР – 92 %, независимо от наличия резистентности штаммов НР к метронидазолу [8]. В дискуссии, развернувшейся по вопросу этапности использования квадротерапии на конгрессе хеликобактериологов, проходившем в 2000 г. на Бермудах, прозвучали слова Мартина Блайзера: “Если квадротерапия лучше, почему не использовать ее сразу?”

На наш взгляд, рациональным зерном этого высказывания является не “квадротерапия” (как конкретная схема), а декларация принципа быстрейшего достижения эрадикации. Для осознания важности этого принципа нет смысла рассматривать экономическую сторону проблемы (большинству людей ясно, что лечиться один раз дешевле, чем два раза), можно не затрагивать деонтологические аспекты (многие пациенты испытывают ощущение “подопытности” в режиме “…если не поможет это, назначим то…”) – достаточно остановиться на сфере чисто биологических взаимоотношений микро- и макроорганизма.

Как известно, в результате изменения условий микросреды под воздействием антибактериальных и антисекреторных препаратов НР способен трансформироваться из бациллярных в кокковые формы [9]. Антибиотики действуют бактерицидно только на вегетативные формы бактерий, нарушая синтез ДНК или формирование клеточной оболочки [10], а антисекреторные средства приводят уреаза-позитивную бактерию к “щелочному самоубийству”. В кокковой форме НР не подвержен действию антибиотиков и легко переносит более высокие значения рН, но при этом сохраняет некоторые патогенные свойства. Кокковые формы НР вызывают более раннюю и выраженную перестройку цитоскелета эпителиальных клеток [11], а также обладают более выраженным окислительным потенциалом [12, 13] (рис. 1 ). При раке желудка эти формы обнаруживаются в слизистой оболочке желудка более часто и в большем количестве, чем при язвенной болезни [14]. Это свидетельствует о более выраженных канцерогенных свойствах кокковых форм НР. Чтобы не допустить персистенции НР в слизистой оболочке желудка, эрадикацию при наличии соответствующих показаний следует сразу проводить наиболее эффективными средствами. В этом отношении лучше всего зарекомендовали себя препараты висмута, в частности висмута трикалия дицитрат (Де-Нол). В отличие от антибиотиков и антисекреторных средств, висмута трикалия дицитрат токсически действует на все формы НР [15], поэтому схемы с препаратами висмута всегда обеспечивают более высокий процент эрадикации по сравнению со схемами, включающими те же антибиотики, но без висмута [16]. По этой же причине ранитидин висмута цитрат считается адекватной заменой ингибиторам протонной помпы в схемах стандартной тройной терапии.

Нами обследованы и пролечены 215 больных с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, а также хроническим хеликобактерным гастритом. Диагностика хеликобактерной инфекции осуществлялась комплексно с использованием серологического, уреазного и гистологического методов. Эффективность эрадикации оценивали через 4–5 недель после проведенного курса лечения с помощью гистологического исследования и быстрого уреазного теста. Больные были разделены на 2 группы, в каждой из которых в качестве терапии первой линии была назначена одна из четырехкомпонентных схем. Базисными препаратами были висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) и амоксициллин (Флемоксин Солютаб). В качестве второго антибиотика использовали кларитромицин или метронидазол, а в качестве антисекреторного средства – ингибитор протонной помпы омепразол в стандартных дозировках в течение 7 дней.

Применение четырехкомпонентных схем в качестве терапии первой линии позволило обеспечить более высокий уровень эрадикации, чем при использовании стандартной тройной терапии без препаратов висмута. Суммарно эрадикация НР была достигнута у 86,5 % больных. В группе с метронидазолом (схема ВАОМ) уровень эрадикации был ниже – 79 %, чем в группе с кларитромицином (схема ВАОК) – 94 % (рис. 2 ). Кроме того, за счет включения ингибитора протонной помпы эти схемы обеспечивали купирование болевого синдрома быстрее, чем схемы стандартной тройной терапии на основе препаратов висмута. Таким образом, эффективность четырехкомпонентных схем существенно зависит от типа второго антибиотика.

Безусловно, в Маастрихтских рекомендациях и рекомендациях российской группы по изучению НР заложен большой интегрирующий потенциал. Они унифицируют показания и подходы к лечению хеликобактерной инфекции. Каждый врач, независимо от специальности, должен быть с ними ознакомлен. Однако знания и опыт лечения НР-ассоциированных заболеваний накапливается, а догматический подход к рекомендациям, обобщающим предшествующий опыт, в некоторых случаях может играть тормозящую роль. Подходы к назначению лечения всегда должны быть взвешенными, учитывающими не только разработанные стандарты, но и последние научные достижения в области патофизиологии процессов, протекающих с участием НР.

Все больше данных свидетельствует о недопустимости использования антисекреторных средств в качестве монотерапии у НР-позитивных больных. Такая терапия наносит непоправимый вред больному, углубляя и расширяя зону поражения слизистой оболочки желудка.

При наличии показаний к эрадикации НР, обозначенных в существующих рекомендациях, ее сразу же следует проводить самыми эффективными средствами. Применение четырехкомпонентных схем с амоксициллином и препаратами висмута в качестве терапии первой линии не вредит больному, так как устойчивость микроорганизма к этим препаратам практически не развивается, и в случае неудачи их можно использовать при последующем лечении.