Адъювантное лечение рака молочной железы

В.Г. Иванов. МАПО СПб, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

Основными вопросами современной концепции адъювантной терапии рака молочной железы (РМЖ) являются определение показаний к ее проведению и выбор адекватного объема. Прошло не многим более 30 лет с тех пор, как Бернард Фишер предложил в противовес центробежной теории Холстеда, определявшей лечебную тактику при РМЖ в последние сто лет, системную теорию. С этого времени в лексикон онкологов, занимающихся лечением РМЖ, прочно вошел термин «адъювантное лечение».

Практически с этого же момента началось активное изучение различных режимов адъювантной лекарственной терапии. Число публикуемых статей нарастало как снежный ком, и в этом потоке информации назрела необходимость обобщения и анализа накопленного материала. Эту роль взяли на себя Оксфордская группа (EBCTCG), которая сумела объединить и проанализировать результаты сотен исследований в различных центрах, согласительная конференция в Сан-Галлене (Швейцария) и Национальный институт здоровья (США). Таким образом, с конца 80-х годов появилась возможность в концентрированном виде оценивать результаты, накопленные онкологами всего мира за предыдущие годы. К этому времени уже прошла эйфория от, казалось бы, ясного понимания и абсолютной безупречности системной теории РМЖ, все чаще стало высказываться мнение о необходимости выработки четких критериев, по которым должно назначаться адьювантное лечение, а к концу ХХ века сам Бернард Фишер опубликовал данные, которые показали, что адъювантная терапия при РМЖ эффективна не более чем у 10% больных.

Вместе с тем адъювантное лечение в настоящее время не потеряло своей актуальности. Современные диагностические методики позволяют более точно ответить на вопрос о необходимости его проведения. Ежегодно проводятся широкомасштабные рандомизированные исследования, посвященные различным аспектам адъювантной терапии.

Наиболее актуальными вопросами остаются следующие:

1) какие факторы могут быть использованы для выбора системной адъювантной терапии?

2) для какой группы больных должна быть рекомендована адъювантная гормонотерапия?

3) для какой группы больных должна быть рекомендована адъювантная химиотерапия? Какие препараты и схемы лечения предпочтительны?

4) какой группе больных должна быть рекомендована лучевая терапия после выполнения мастэктомии?

5) каким образом можно соблюсти равновесие между токсическими эффектами вводимых препаратов и качеством жизни больных?

6) каковы научные перспективы адъювантного лечения?

Эти шесть вопросов, которые были сформулированы национальным институтом здоровья США перед конференцией по адъювантному лечению в 2000 г. являются, пожалуй, краеугольным камнем в дальнейшем изучении адъювантного лечения у больных РМЖ.

2003 год стал внеочередным годом, когда в марте более чем 3200 онкологов со всего мира собрались на обсуждение вопросов тактики адъювантного лечения больных РМЖ. По числу участников это была самая представительная конференция за всю ее историю, начиная с 80-х годов. Вопреки существовавшей традиции эта конференция проводилась не как обычно, через 3 года, а на год раньше, что является отражением актуальности обсуждаемой проблемы. По итогам конференции был разработан меморандум или так называемый консенсус, отражающий все аспекты современного адъювантного лечения и основные вопросы, которые остались не решенными с последней седьмой конференции.

Казалось бы, за 2 года, с момента последней конференции, на которой были рассмотрены самые современные к тому времени достижения адъювантного лечения, прошло не так много времени, однако за этот период были закончены такие фундаментальные исследования по адъювантной гормонотерапии как ATAC, вышла в свет очередная классификация TNM, в которой существенным образом пересмотрено стадирование РМЖ, опубликованы результаты исследований по адъювантной химиотерапии. Все это и послужило основанием для внеочередного знакового события в онкологическом мире.

Важнейшими аспектами, обсуждавшимися на последней конференции, были:

1) понимание различной природы эндокринно-резистентных случаев РМЖ (как инвазивного, так и карциномы in situ);

2) дальнейшее понимание механизмов приобретенной гормонорезистентности, благодаря чему будет возможно адекватное назначение последовательных линий гормонотерапии;

3) решение о предпочтительности последовательного использования химиотерапии и гормонотерапии (ранее эти методы использовались одновременно);

4) обсуждение реальных альтернатив тамоксифену у больных в постменопаузе с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона;

5) анализ новейших открытий в области изучения прогностических и предсказывающих факторов.

Предложения, выработанные в результате обсуждения, суммированы в табл.1 и 2 и отражают основные аспекты конференции, позволяя проследить изменения стратегии адъювантного лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с предыдущей конференцией. Принципиальным является деление всех больных на две большие группы: с метастазами и без метастазов в подмышечные лимфоузлы. В свою очередь, все больные без метастазов в лимфоузлы делятся в соответствии с гормональным статусом на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфоузлы сразу попадают в группу высокого риска рецидивирования.

Хотелось бы отметить, что данная таблица является алгоритмом выбора адъювантной лекарственной терапии при РМЖ, но не содержит подробного описания схем с указанием доз препаратов, интервалов между введениями, которые в разных странах являются различными.

В ходе конференции был сделан акцент на необходимости всестороннего обсуждения с больными вопросов, касающихся адъювантного лечения.

Перечень вопросов, обсуждавшихся на 8 международной конференции в Сан-Галлене в марте 2003 года, приведен ниже.

Эпидемиология и химиопрофилактика РМЖ

1. Поиск специфических факторов, предсказывающих ответ на проведение химиопрофилактики у больных с гормонозависимой формой РМЖ. Как и ранее, предложено использовать такие факторы как раннее начало месячных, позднее их окончание, широкое использование гормонозаместительной терапии, высокая плотность маммограмм, избыточный вес (для больных в постменопаузе).

2. Для больных с гормононезависимой формой РМЖ клинически значимым является наличие семейного фактора риска, связанного с мутацией BRCA1 гена, т.к. химиопрофилактика у этой группы больных менее эффективна.

Генетическая предрасположенность

1. Стабильность генетического кода белков BRCA1 и BRCA2 играет важную роль и отвечает за частоту семейного рака.

2. Лечение ранних форм РМЖ у больных с мутацией этих генов может включать билатеральную мастэктомию с одновременной реконструкцией, профилактическую овариэктомию, химиопрофилактику и частое наблюдение.

Рецепторы стероидных гормонов и возникновение гормонорезистентности

За последние годы произошел существенный сдвиг в изучении роли рецепторов стероидных гормонов и их взаимоотношений с различными факторами роста. Понимание перекрестных механизмов резистентности может играть важную роль в поиске эффективных методов лечения.

Лечение DCIS

Прогресс в лечении протоковых форм рака in situ обусловлен пониманием их зависимости от рецепторного статуса. Отмечено, что тамоксифен играет важную роль в лечении гормонозависимых форм, однако эффективность гормонотерапии при отрицательном рецепторном статусе минимальна.

Хирургическое лечение инвазивных форм РМЖ

1. Обращено внимание на необходимость соблюдения баланса между минимизацией хирургического лечения, его качеством и правильным стадированием с учетом данных, полученных в ходе операции и дающих полную информацию о биологических особенностях опухоли.

2. Отмечена важная роль методики изучения сигнальных лимфоузлов, способствующей сокращению объема хирургического вмешательства на подмышечной области.

3. Не ясной пока остается проблема микрометастазов в сигнальных лимфоузлах.

Лучевая терапия ранних форм РМЖ

1. Однозначно определена положительная роль лучевой терапии после выполнения органосохраняющих операций.

2. Отмечена необходимость соблюдения баланса между целесообразностью проводимой лучевой терапии и риском побочных явлений.

3. Вопрос об отсрочке лучевой терапии после выполнения операции должен быть решен с учетом сроков начала приема тамоксифена, т.к. в ряде исследований показано увеличение частоты возникновения фиброза легочной ткани при одновременном назначении тамоксифена и облучения.

Биотерапия и моноклональные антитела

Отмечена несомненная перспективность данного направления, которое пока находится в стадии клинических исследований.

Предсказывающие и прогностические факторы

1. Наиболее эффективным методом для определения гормоночувствительности опухоли является показатель экспрессии ЭР и ПР.

2. Основной проблемой является качественное определение экспрессии данных рецепторов.

3. Остальные предсказывающие маркеры находятся в стадии исследования.

Неоадъювантная терапия

1. Отмечена важная роль неоадъювантного лечения РМЖ как метода, позволяющего увеличить частоту выполнения органосохраняющих операций.

2. Важное прогностическое значение после проведения неоадьювантного лечения степень лекарственного патоморфоза: в группе больных с полной патоморфологической регрессией опухоли отмечается статистически значимо лучшая общая и безрецидивная выживаемость.

Стратегия эндокринотерапии

1. Отмечено преимущество ингибиторов ароматазы (в частности Аримидекса) по сравнению с тамоксифеном в отношении общей и безрецидивной выживаемости у больных в постменопаузе с положительными ЭР и/или ПР. Тем не менее, в качестве адъювантного лечения ингибиторы ароматазы рекомендовано применять только при непереносимости или противопоказании к приему тамоксифена.

2. Применение GnRH у больных пременопаузального возраста одновременно с тамоксифеном более эффективно, чем применение GnRH в монорежиме.

3. Отмечены более высокие результаты лечения у больных с отрицательными ЭР и/или ПР при использовании химиотерапии (в частности, СMF) с последующим назначением Гозерелина. 4. Применение только химиотерапии у больных пременопаузального возраста с положительными рецепторами менее эффективно, чем химиотерапия с последующим назначением тамоксифена.

Важнейшие аспекты химиотерапии

Обсуждены важнейшие аспекты химиотерапии, а именно:

1. 4 курса АС эквивалентны 6 курсам стандартной схемы CMF;

2. Схема с включением антрациклинов и таксанов (ТАС) более эффективна, чем схема FAC.

3. Применение химиотерапии 1 раз в 2 недели показало улучшение общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с применением химиотерапии 1 раз в 3 недели.

4. 6 курсов химиотерапии превосходят по эффективности 3 курса, однако такое утверждение справедливо у женщин в пременопаузе с отрицательными ЭР и ПР.

5. Назначение тамоксифена после химиотерапии значительно превосходит по эффективности их одновременное применение.

В заключение хотелось бы отметить, что, несмотря на кажущуюся простоту и схематичность назначения адъювантной терапии, вопросы ее планирования являются чрезвычайно сложными. В настоящее время проводится большое количество рандомизированных исследований, посвященных вопросам адъювантного лекарственного лечения. Итогом этих работ должна стать не только новая более совершенная система адъювантных мероприятий, но ответ на вопрос, какая категория больных РМЖ в наибольшей степени нуждается в проведении адъювантного лечения.