Болезни молочной железы.

Молочная железа состоит из долек, разделенных прослойками соединительной ткани. Долька состоит из терминального протока, образующего многочисленные трубчатые разветвления, заканчивающиеся концевыми отделами, называемыми альвеолами. Терминальные протоки впадают в субсегментарные, которые, в свою очередь, формируют сегментарный проток. Из сегментарных протоков образуются собирательные, молочные протоки, просвет которых в области соска значительно расширяется с образованием молочных синусов. Конечные отделы собирательных протоков выстланы многослойным плоским эпителием, на остальном протяжении протоки и ацинусы выстланы одним слоем эпителиальных клеток кубического или цилиндрического типа, лежащем на слое миоэпителиальных клеток (схема 31.2).

Молочные железы подвергаются циклическим изменениям соответственно фазе менструального цикла. В фазу пролиферации в эпителии определяются митозы, четкая стратификация отсутствует. В фазе секреции в клетках появляются вакуоли, а в просвете ацинусов можно обнаружить секрет.

Значительные изменения развиваются в ткани молочных желез при беременности. Происходит пролиферация клеток с образованием новых ацинусов. К концу беременности появляются эпителиальные

Схема 31.2.

Строение дольки молочной железы

клетки с липидными включениями — молозивные клетки. Сразу после родов начинается секреция молока. После прекращения лактации железистые структуры атрофируются, и общий объем молочных желез уменьшается. Во время менопаузы происходит инволюция молочных желез, междольковая строма замещается жировой клетчаткой, дольки постепенно исчезают.

Воспалительные заболевания молочной железы. Наличие протоков, открывающихся во внешнюю среду, дает возможность относительно легкого проникновения микроорганизмов в ткань молочной железы с развитием воспаления — мастита.

Острый мастит обычно носит характер гнойного, абсцедирующего, вызывается гноеродными бактериями и может сопровождаться регионарным лимфаденитом и тяжелой интоксикацией, развивается обычно в период лактации, когда образующиеся трещины в соске являются входными воротами инфекции. Негнойный мастит чаще является следствием вирусных инфекций, он характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией ткани молочной железы и иногда сопровождается образованием макрофагальных гранулем с гигантским клетками инородных тел в ответ на некроз жировой ткани.

Эктазия протоков молочной железы относится к хроническим воспалительным заболеваниям молочной железы. В связи с задержкой эвакуации секрета и десквамированного эпителия происходит прогрессирующее расширение крупных и средних протоков, что сочетается с признаками хронического воспаления. Стенка протоков утолщена, выстлана частично некротизированным и местами атрофированным эпителием, под которым она густо инфильтрирована плазматическими клетками, лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами. Расширенные протоки содержат густой богатый липидами материал. В протоках можно обнаружить кристаллы холестерина и ксантомные клетки. Процесс заканчивается формированием гранулемы инородных тел, иногда протоки и окружающая ткань замещаются соединительной тканью. Когда часть протоков зарастает соединительной тканью, говорят об "облитеративном мастите".

Жировой некроз ткани молочной железы развивается вследствие травм или при ее воспалении. Макроскопически в пораженной железе определяется серовато-белая зона плотной ткани, часто с кашицеобразным содержимым в центре. Микроскопически определяются поля некроза, окруженные макрофагами, содержащими липиды, и нейтрофилами. Впоследствии участок некроза замещается рубцовой тканью.

Доброкачественные опухоли молочной железы. Фиброаденома — наиболее частая доброкачественная опухоль молочных желез. Может встречаться, начиная с подросткового возраста, но чаще всего выявляется у 30—40-летних женщин. В формировании опухоли принимает участие как внутридольковая строма, так и железистая паренхима молочной железы, однако только стромальный компонент имеет клональное происхождение.

Фиброаденома обычно представлена одиночным узлом с четкими границами, но она не имеет истинной капсулы. На разрезе опухоль серовато-белая. Микроскопически опухоль представлена протоками, расположенными в строме с различным содержанием фибробластов и коллагеновых волокон. Выделяют два основных гистологических варианта фиброаденом молочной железы: интраканаликулярный и периканаликулярный. При интраканаликулярном варианте фиброаденомы пролиферирующая строма сдавливает железистые структуры, которые приобретают вид щелей или ветвящихся полос. В периканаликулярной аденоме железистые полости округлой или овальной формы.

Внутрипротоковая папиллома образуется в протоках молочной железы и имеет вид сосочкового образования с одно- или двуслойной выстилкой. Клинически проявляется серозными или кровянистыми выделениями из соска. Опухоль чаще одиночная, прогноз при ней благоприятный. В ряде случаев наблюдается образование множественных внутрипротоковых папиллом, при которых риск развития рака повышается в 4—6 раз.

Фиброзно-кистозные заболевания молочной железы. Фиброзно-кистозные заболевания (кистозная мастопатия, кистозная болезнь молочной железы) являются самой частой патологией молочной железы. Такие изменения встречаются более чем у 10% здоровых 35—40-летних женщин. По данным некоторых авторов, при исследовании молочных желез у умерших от различных причин женщин те или иные гистологические признаки кистозной мастопатии обнаруживаются в 60—90% случаев. Фиброзно-кистозные заболевания характеризуются образованием кист в ткани молочной железы, фиброзом, пролиферацией долькового и протокового эпителия в различных сочетаниях.

Простое фиброзно-кистозное изменение характеризуется наличием кист различного размера, выстланных эпителием апокринового типа — крупными полигональными клетками с обильной зернистой эозинофильной цитоплазмой, мелкими круглыми гиперхромными ядрами. Эпителий может образовывать сосочки. В крупных кистах выстилка может атрофироваться.

Фиброзно-кистозные изменения могут сопровождаться эпителиальной гиперплазией, при которой в протоках и альвеолах обнаруживаются многослойные солидные, криброзные ("решетчатые") или ворсинчатые структуры. В очагах гиперплазии эпителия могут наблюдаться признаки атипии. Атипическая эпителиальная гиперплазия является предраковым состоянием.

Склерозирующий аденоз — вариант фиброзно-кистозной болезни, при которой наблюдается пролиферация эпителия альвеол и миоэпителия. Микроскопически определяется пролиферация мелких протоков и альвеол, между которыми пролиферируют фибробласты. Процесс обычно захватывает одну или несколько долек и имеет достаточно четкие границы.

Радиальный рубец характеризуется образованием в ткани молочной железы рубца звездчатой формы, иногда определяемого только при микроскопическом исследовании. Микроскопически центр рубца представлен облитерированными протоками и массивным отложением эластических волокон, вокруг которых располагаются тубулярные структуры, выстланные эпителием и миоэпителием. Окружающие дольки и протоки располагаются вокруг рубца в виде радиальных тяжей конусовидной формы. Эпителий долек и протоков в зоне рубца часто имеет признаки гиперплазии и дисплазии. Радиальный рубец часто является источником рака молочной железы. При мастэктомии по поводу рака он обнаруживается в 16% случаев.

Рак молочной железы. Рак молочной железы составляет 1/4 всех случаев рака у женщин. Наиболее высока заболеваемость раком молочной железы в 40—60 лет. Риск развития рака молочной железы наиболее высок у женщин с длительным репродуктивным периодом (с ранним наступлением первой менструации и поздней менопаузой), у нерожавших или родивших после 30 лет, у больных ожирением, гормонально-активными опухолями яичников и после лечения эстрогенами. Ранние беременность и роды, полноценное кормление грудью снижают риск развития рака молочной железы. Анализ факторов риска указывает на роль дисбаланса половых гормонов, в первую очередь относительной или абсолютной гиперэстрогении, при развитии рака.

При раке молочной железы велика роль генетических факторов. Вероятность развития рака молочной железы у женщины составляет 30—50%, если у ее матери или сестры рак молочной железы развился до наступления менопаузы. При раке, развившемся в постменопаузе, такой зависимости нет. При синдроме Ли-Фраумени наблюдаются злокачественные опухоли разных тканей и органов, в том числе, рак молочной железы, что обусловлено мутацией супрессорного гена р53 в зародышевых клетках. У 50% больных раком молочной железы выявлены соматические мутации гена p53, у 20% — гена Rb. Высока также частота амплификации генов HER2/neu, int-2, c-ras, c-myc.

При развитии рака молочной железы важное значение придается гену BRCA1, локализованному в 17q21, и BRCA2, локализованному в 13-й хромосоме. Описаны различные типы мутаций в разных сегментах этих генов. Суммарно риск развития рака молочной железы у женщины с мутацией гена BRCA1 составляет от 56% до 90%, с мутацией гена BRCA2 — от 37 до 84%. Ген BRCA1 связан также с развитием рака яичников, часто наблюдается сочетание поражения молочных желез и яичников.

Согласно Международной гистологической классификации опухолей молочной железы (ВОЗ, Женева, 1984), выделяют следующие формы рака молочной железы: 1) неинфильтрирующий рак: внутрипротоковый, дольковый рак in situ; 2) инфильтрирующий рак; 3) болезнь Педжета соска.

Внутрипротоковый рак молочной железы характеризуется ростом атипичного эпителия в пределах протоков. Опухолевые клетки не инвазируют окружающую строму, однако могут распространяться по протокам (интраканаликулярно). Выделяют несколько форм внутрипротокового рака в зависимости от характера роста, основные из них: солидный, папиллярный, комедокарцинома и криброзный рак. При комедокарциноме (от лат. comedo — угорь) происходит быстрое размножение злокачественных клеток и их слущивание в просвет протоков. Поэтому просвет протоков заполняется некротическими массами, которые выдавливаются из молочных синусов при надавливании на молочную железу в виде серо-черных угрей.

Дольковый рак in situ характеризуется пролиферацией однотипных клеток со светлой цитоплазмой и округлыми ядрами с отчетливо выраженными ядрышками. Округлые агрегаты таких клеток обнаруживаются в концевых отделах терминальных протоков. Возможность перехода таких изменений в инфильтрирующий рак подвергается сомнению, однако дольковый рак in situ часто сочетается с очагами инвазивного рака и внутрипротоковой карциномы.

Инвазивный протоковый рак является самой частой формой инвазивного рака молочной железы, он составляет 65—80% рака данной локализации. Чаще всего он протекает в форме скирра (фиброзный рак). Опухоль имеет вид плотного узла, на разрезе напоминающего сырой картофель. Микроскопически группы атипичных клеток в виде пластов, тяжей, трубочек располагаются в фиброзной строме.

Медуллярный рак молочной железы представлен мягким серо-красным узлом с участками некроза. Микроскопически опухоль построена из крупных полиморфных клеток, образующих пласты и тяжи, разделенные небольшими прослойками стромы. Отличительной особенностью медуллярного рака молочной железа является выраженная лимфоцитарная инфильтрация стромы с примесью плазматических клеток. Прогноз при медуллярном раке более благоприятный, чем при других формах инфильтрирующего рака.

Коллоидный рак молочной железы относительно редок, он преобладает у пожилых женщин. Мягкий опухолевый узел имеет вид бледного голубовато-серого желатина. Микроскопически представлен "озерами" слизи, в которых видны группы опухолевых клеток.

Инвазивный дольковый рак составляет, по разным данным, от 3 до 10% всех случаев рака молочной железы. Опухоль обычно плотно-эластичная или плотная, на разрезе серая или белая. Образование кист, кровоизлияний, петрификатов для нее не характерно. В 20% поражение двустороннее. Микроскопически опухолевые клетки мелкие, относительно мономорфные, они формируют тяжи или цепочки, инфильтрирующие фиброзную строму, иногда образуют солидные скопления. Нередко бывает трудно отличить инвазивный дольковый рак от протокового, поэтому некоторые исследователи отрицают выделение данной формы инвазивного рака молочной железы.

Болезнь Педжета является одной из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Распространяясь интраэпителиально, рак захватывает кожу соска и ареолы. Болезнь Педжета проявляется экземоподобными изменениями ареолы и соска, с серозным и геморрагическим отделяемым из соска. Позже появляется изъязвление, иногда полностью разрушающее сосок. Микроскопически в подлежащей ткани молочной железы определяется протоковый рак in situ или инвазивный протоковый рак. В эпидермисе и в участке протоковой карциномы определяются раковые клетки Педжета: крупные клетки с обильной светлой цитоплазмой и пузырьковидными ядрами с крупными ядрышками.

Клинически рак молочной железы обычно диагностируется как пальпируемые массы в молочной железе. Примерно в половине случаев при впервые выявленном раке уже есть метастазы. При внутрипротоковом раке, как правило, уплотнение в молочной железе не пальпируется, но имеются выделения из соска. Инфильтрирующий характер роста сопровождается типичным клиническим симптомом "лимонной корки" — уплотнением и втяжением кожи над опухолью. Вовлечение в процесс большого числа лимфатических сосудов и узлов приводит к нарушению оттока лимфы от молочной железы, что сопровождается выраженным отеком, гиперемией, болезненностью молочной железы. Для обозначения такого процесса используют термин "воспалительный рак", что не является характеристикой морфологического варианта рака, а лишь указывает на блок лимфатического дренажа молочной железы.

Метастазирование. Основной путь оттока лимфы, и, следовательно, распространения лимфогенных метастазов — подмышечные лимфатические узлы. Кроме того, метастазы рака молочной железы обнаруживают в околоключичных, шейных, подлопаточных лимфоузлах. Из внутренних квадрантов грудной железы часть лимфы поступает в окологрудинные лимфоузлы средостения, а при локализации опухоли в нижних отделах — даже в лимфоузлы брюшной полости.

Гематогенные метастазы в легкие наблюдаются у 60—70% больных. В 30—40% случаев поражаются печень и кости. Иногда отдаленные метастазы проявляются через много лет после радикального удаления опухоли. Пациенток нельзя считать выздоровевшими в течение 15—20 лет.

Прогноз и отдаленные результаты лечения при раке молочной железы определяются многими факторами. Благоприятен прогноз при размере первичной опухоли менее 2 см. Существенно влияет на прогноз характер вовлечения лимфоузлов. При раке без метастазов в подмышечные лимфоузлы 5-летняя выживаемость составляет 80%, при наличии метастазов в 2—3 лимфоузла — 50%, при метастазах в 4—5 лимфоузлов — 21%.

Выживаемость больных значительно различается в зависимости от гистологического типа и степени зрелости рака. Так, 30-летняя выживаемость при внутрипротоковом раке составляет 74%, при папиллярном раке — 65%, коллоидном — 58%, при инфильтрирующем протоковом — 34%.

На тактику лечения и прогноз влияет наличие или отсутствие эстрогенных и прогестероновых рецепторов. Их определение производится в опухолевой ткани иммуногистохимическим методом. Опухоли с высоким содержанием эстрогеновых рецепторов имеют лучший прогноз. Наилучший ответ на гормональную терапию наблюдается у опухолей, имеющих рецепторы как к эстрогенам, так и к прогестерону.

Высокий индекс митотической активности и анэуплоидия раковых клеток являются индикаторами плохого прогноза. Худший прогноз имеют также опухоли с амплификацией онкогенов, особенно c-erb B2. Однако прогностические факторы недостаточно изучены. Так, у 20—30% пациенток без метастазов развиваются рецидивы. В среднем 10-летняя выживаемость при раке молочной железы не превышает 50%.

Оснащение лекции

Макропрепараты: рак тела матки, лейомиома матки, гидросальпинкс, фолликулярные кисты яичников, эндометриоидная ("шоколадная") киста яичника, серозная цистаденома яичника, зрелая тератома яичника ("дермоидная киста"), рак молочной железы.

Микропрепараты: хронический цервицит, полип эндоцервикса, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, плоскоклеточный рак шейки матки, эндометрий в фазу пролиферации, эндометрий в фазу секреции, простая гиперплазия эндометрия, сложная атипическая гиперплазия эндометрия, аденокарцинома матки, простая лейомиома, клеточная лейомиома, эпителиоидноклеточная лейомиома, аденомиоз, гнойный сальпингит, киста желтого тела, серозная цистаденома, муцинозная цистаденокарцинома, опухоль Бреннера, зрелая тератома, струма яичника, дисгерминома, гранулезоклеточная опухоль, фиброма яичника, периканаликулярная фиброаденома молочной железы, интраканаликулярная фиброаденома молочной железы, внутрипротоковая папиллома молочной железы, фиброзно-кистозная болезнь, неинфильтрирующий внутрипротоковый рак, инвазивный протоковый рак, коллоидный рак, болезнь Педжета, метастаз рака молочной железы в лимфатический узел.