Системные и висцеральные кандидозы

Системные и висцеральные кандидозы требуют назначения препаратов, перечисленных в таблице 15.3; чувствительность различных видов грибов Candida к действию антифунгальных препаратов различается. В частности, С. krusei и С. tropicalis высоко устойчивы к антимикотическому действию флу-коназола, а С. albicans — высоко чувствительна.

Наиболее широко используют при кандидасепсисе амфотерицин В в сочетании с флуцитозином.

Амфотерицин В (фунгизон) — фунгистатик, полиеновый антибиотик, связывающийся с эргостеролом мембраны гриба как в форме бластоспоры, так и

Примечания: в/в — внутривенно; и/т — интратекально.

Безопасность для новорожденных и безопасная доза для детей до 2 лет не установлены.

** Безопасность для новорожденных не установлена.

мицелия, делающий ее текучей, что приводит к утечке клеточного содержимого и гибели клетки.

Фармакокинетика препарата у новорожденных, особенно у детей с очень малой массой тела при рождении, изучена мало, но установлено, что у отдельных детей она очень варьирует. Для внутривенного введения выпускают специальную лекарственную форму амфотерицина В. Ампула содержит 50 000 ЕД препарата (69,4 м г. т.е. 1 мг = 720,5 ЕД амфотерицина В). Препарат вводят в 5% растворе глюкозы (конечное разведение 0,1 мг препарата в 1 мл) капельно через катетер в центральную или периферическую вену в течение 4—8 ч ежедневно. Разводить в растворах солей (изотонический раствор натрия хлорида, Рин-гера и др.) не следует, ибо может образоваться осадок. Стартовая доза в первый день лечения — 0,25 мг/кг, но многие неонатологи считают, что начальную дозу препарата можно повысить до 0,5 мг/кг (Балей Дж. 1991; и др.). Если фун-гемия продолжается на фоне лечения, разовую дозу амфотерицина можно постепенно повышать до 1,0—1,5 мг/кг. После недельного курса терапии амфоте-рицин можно вводить в дозе 1,0 мг/кг через день. Суммарная доза на курс может колебаться от 20 до 35 мг/кг и обычно достигается в течение 4 нед. Для системного эффекта необходимо именно внутривенное введение амфотерицина В, ибо при даче внутрь препарат очень слабо абсорбируется в кишечнике. В ли-кворе обнаруживают лишь 3—10% плазменной концентрации препарата, и хотя у новорожденных этот процент больше, но все же при кандидозном менингите амфотерицин В (дополнительно к внутривенному пути) вводят либо эндо-люмбально, либо сочетают с одновременным назначением флуцитозина.

Период полувыведения препарата из крови при первом его введении у взрослых — около 24 ч, но при окончании курса — около 15 дней, а в моче следы препарата могут быть обнаружены еще в течение 6 — 7 нед. после его отмены. Поэтому нефротоксические эффекты препарата (это основное побочное неблагоприятное действие амфотерицина В) делят на ранние (первые признаки — оли-гурия, гипокалиемия, азотемия, снижение клубочковой фильтрации, но может развиться и тяжелая острая почечная недостаточность ) и поздние (почечный канальцевый ацидоз, нефрогенный несахарный диабет. нефрокальциноз). Другими побочными эффектами могут быть появляющиеся через 1 — 3 ч и обычно длящиеся в течение часа артериальная гипотензия, сердечные аритмии, периферические нейропатии, анорексия, рвота, диарея, лихорадка. нормохромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность, головная боль, местные изменения в регионарном сосуде (тромбофлебит, повреждение тканей с отеком, покраснением, боль в месте инъекции). Отсюда вытекает необходимость следить за диурезом, анализами мочи, контролировать в сыворотке крови уровни электролитов, креатинина, мочевины при лечении амфотерици-ном В. Не следует в момент назначения амфотерицина В применять другие не-фротоксические медикаменты (фуросемид, аминогликозиды и др.). Липидные и липосомальные комплексы амфотерицина В гораздо менее токсичны, но более дорогие.

В крови амфотерицин В на 90—95% связан с белками плазмы, а потому его не назначают при высоких цифрах неконъюгированного билирубина в крови. Эндолюмбально или интравентрикулярно амфотерицин В вводят дважды в неделю, начиная с дозы 0,025 мг и повышая ее каждый раз по 0,01 мг/кг до 0,1—0,5 мг (разводят в 2 — 5 мл 5% раствора глюкозы и далее — в ликворе больного так, чтобы в 1 мл было 1 / 1 0 дозы). Однако, как правило, при менингите все же сочетают назначение амфотерицина В внутривенно и 5-флюороцитози-на (флуцитозин) - внутрь.

Флуцитозин (анкотил, отечественный препарат — микоцитин) — единственный антифунгальный препарат из группы пиримидинов (фторированный пиримидин), проникает в клетку гриба, где превращается в флюороурацил и флюородезоксиуридиновую кислоту, метаболиты вмешиваются в обмен пи-римидинов и блокируют синтез нуклеиновых кислот в грибе. В клетках человека нет конвертирующих энзимов, а потому препарат токсичен лишь для грибов. Применяют при кандидозах и криптококкозах. Однако клетки гриба быстро приобретают резистентность к препарату, если он назначен как монотерапия, а потому его часто комбинируют с амфотерицином В (препараты обладают синергичным действием на грибы). Флуцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (75—90% принятой дозы), легко проникает в цереброспинальную жидкость (уровень в ЦСЖ составляет 75—88% от уровня в сыворотке крови). 90% препарата выводится почками. Назначают внутрь или в виде внутривенных вливаний в суточной дозе 1 0 0 — 1 5 0 мг/кг, разделенной на 4 приема. При почечной недостаточности доза составляет 50 мг/кг 1 раз в сут. Время полувыведения из крови взрослых — 2. 5 — 6 ч, а у новорожденных — обычно около 8 ч. Пиковая концентрация в крови возникает через 2 — 4 ч после приема препарата внутрь и составляет 3 5 — 7 0 мкг/мл. Подавление функции костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) бывает при концентрации препарата в крови более 1 0 0 мкг/мл сыворотки. Флуцитозин на 2 — 4 % связывается белками плазмы крови, 75—95% неизмененного препарата экскрети-руется с мочой. При острой почечной недостаточности период полувыведения из крови резко удлиняется, а потому необходима корректировка дозы под контролем уровня препарата в крови. Токсические эффекты: гепатотоксичность, депрессия кроветворения, вздутие живота, анорексия, диарея, рвота, подъем уровня креатинина и мочевины в крови. Общая длительность курса лечения (при условии его эффективности) может быть 3 — 6 нед.

Флуконазол (дифлюкан) — бистриазол (производное азола), избирательно связывает группы гема, зависимые от цитохрома Р450, и таким образом нарушает синтез основного мембранного стерола гриба эргостерола. Впервые синтезирован в 1982 г. Благодаря селективности действия (связывает цитохром Р450 гриба в гораздо большей степени, чем клеток млекопитающих) типичные для других азольных соединений (кетоконазол и миконазол) побочные явления в виде гинекомастии, гипокалиемии, угнетение гемопоэза у флуконазола практически отсутствуют или очень редки. Водорастворим, хорошо всасывается при приеме внутрь (90%) и отлично проникает в ЦСЖ (80-100% уровня в сыворотке крови определяют в ликворе). Выводится преимущественно почками. У взрослых максимум концентрации препарата в крови (2,5 мкг/мл) после приема внутрь отмечают через 1 ,5 — 2 ч, и этот уровень поддерживается около 24 ч. Поэтому препарат назначают внутрь или вводят внутривенно 1 раз в сутки. Фармакокинетика у новорожденных мало изучена, но показано, что у детей с очень низкой массой тела в первую неделю жизни период полувыведения увеличен до 2 сут. Дозы представлены в таблице 161. Отечественные педиатры используют гораздо большие дозы, и в ПДВУИ рекомендовано при висцеральных кандидозах стартовать с дозы 8—12 мг/кг/сут. а при кандидозах ЦНС — с 12—15 мг/кг/сут. вводимых однократно в сутки внутривенно. При кандидозах ЦНС дифлюкан внутривенно рекомендуют вводить в течение 10—14 дней и далее переходить на прием per os. Длительность лечения — около 6 — 8 нед. Флуконазол не сочетают с амфотерицином В. Английские неонатоло-ги назначают флуконазол в дозе 6 мг/кг внутрь или внутривенно на первой неделе жизни — 1 раз в 3 дня, на второй — 1 раз в 2 дня и лишь у более старших детей — ежедневно (Neonatal formulary 3, BMJ, 2000).

Кетоконазол (низорал) и миконазол (монистат, дактарин) — производные имидазола, являющиеся у новорожденных препаратами резерва при лечении кандидозов. Оба препарата плохо проникают в ЦСЖ, обладают серьезной ге-патотоксичностью и другими побочными эффектами. Фармакокинетика их у новорожденных не изучена.

У взрослых и детей старше года при системных кандидозах начали широко использовать иммуномодулирующие препараты — гормоны и экстракты ви-лочковой железы, факторы переноса лимфоцитов, гемопоэтические факторы, левамизол и др. Однако у новорожденных опыта применения этих препаратов нет, отдаленные последствия их назначения не изучены. Поэтому пока в не-онатологии широко их не применяют, и схемы возможного безопасного лечения ими не разработаны. В то же время в ПДВУИ рекомендовано при затяжном течении диссеминированных форм кандидоза сочетание антимикотичес-кой терапии с назначением ликопида (синтетический аналог минимального компонента клеточной стенки бактерий) для стимуляции макрофагального звена по 1 мг 1 раз в сутки перорально за 20 мин до кормления в течение 7-10 дней.

Прогноз. Лечение больных с системными кандидозами должно быть активным и даже агрессивным. Результаты его при своевременном начале — чаще благоприятные, но при позднем начале — малоутешительны. Прогноз во многом определяется фоном, на котором развился системный кандидоз. Дж.Балей (1991) подчеркивает, что даже у детей с очень низкой массой тела при рождении системный кандидоз при раннем начале активной антимикотической терапии у выживших детей не приводит к ухудшению неврологического прогноза, психомоторного развития.

Профилактика. Для уменьшения вероятности инфицирования плода при прохождении по родовым путям матери важны систематические, особенно в III триместре беременности, микологические осмотры и при необходимости местная терапия: обработка родовых путей и гениталий 2% раствором гидрокарбоната натрия, а после 32-й недели беременности — в течение 4 — 6 дней раз в сутки влагалищные свечи с нистатиновой или левориновой мазью, 1% дека-миновая мазь, 1% линимент сангвиритина, а в очень упорных случаях — применение 1% миконазола или клотримазола, травогена.

Раннее (сразу после рождения) прикладывание ребенка к груди матери уменьшает вероятность любой инфекционной патологии, в том числе и кан-дидозов. В отделениях новорожденных все предметы ухода должны быть одноразовыми. Уменьшение показаний к назначению антибиотиков широкого спектра действия, снижение длительности и интенсивности их курсов — реальный путь уменьшения вероятности кандидозов. В то же время напомним, что никто не представил до сих пор убедительных данных о пользе профилактического назначения внутрь нистатина или леворина при массивной анти-биотикотерапии, а потому от этого сейчас отказались. Соблюдение правил асептики при постановке сосудистых катетеров и уходе за ними — важные звенья профилактики кандидозов. Грибы очень чувствительны к препаратам йода, но, к сожалению, очень чувствительны к йоду и недоношенные новорожденные. При массивных или повторных активных обработках кожи, пупочной ранки высококонцентрированными растворами йода (1—5% растворы) достоверно снижается функциональная активность щитовидной железы недоношенных детей. Правда, сейчас чаще используют раствор повидон-йо-дин, г д е йод 1 % ; им и рекомендуют один раз в сутки смазывать кожу вокруг катетера, но такая обработка увеличивает риск заселения этих мест синегной-ной палочкой, поэтому после применения повидон-йодина надо сразу очистить кожу 70% спиртом. Возможные влияния повидон-йодина на щитовидную железу недоношенных детей пока не изучены. Рекомендуемая длительность ежедневной обработки кожи вокруг катетера повидон-йодином — 30 с с последующей обработкой 70% спиртом также в течение 30 с. В настоящее время полагают, что новорожденным из группы риска развития кандидо-за, получавшим 3—4 нед. антибиотики широкого спектра действия (особенно сочетание цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов), целесообразно провести профилактический курс (7—10 дней) лечения флуконазолом из расчета 5-8 мг/кг (ПДВУИ).

Поскольку выявление различных вариантов кандидоза у детей с очень и экстремально низкой массой при рождении — нередкое явление, в начале нашего века предпринят ряд рандомизированных исследований с использованием лечебных схем применения флуконазола или амфотерицина В для профилактики диссеминированных форм кандидоза в этой группе детей. Полученные в разных центрах результаты противоречивы. И хотя получено снижение частоты кандиданосительства в кишечнике и даже клинически выявленных кандидозов, но на показателях смертности это не сказалось. Таким образом, медикаментозная профилактика кандидозов в неонатальном периоде в настоящее время лишь разрабатывается.