О вирусе папилломы человека

Папилломавирусы человека включают пять эволюционных групп. Альфа-группа ВПЧ состоит из более чем 60-ти типов. Вирусы именно этой группы поражают эпителий шейки матки и чаще всего выявляются в опухолевых тканях больных раком шейки матки. Более 90% всех охарактеризованных на сегодня вирусов папилломы входят в Альфа- и Бета- группы.

Вирусы папилломы, входящие в Бета-, Гамма-, Мю- и Ню- группы паразитируют в клетках кожи человека.

низкая

Все вирусы папилломы человека имеют кольцевую двунитчатую ДНК, включающую 8 или 9 открытых рамок считывания (генов). В состав оболочки вируса входит два белка (L1, L2), играющие важную роль в процессе инфицирования клеток человека. Как и в случае с другими вирусами, вирусу папилломы человека, по-видимому, требуется два рецептора на эпителиальной клетке, для эффективного проникновения внутрь последней. Полагают, что этими рецепторами являются гепарансульфат протеингликан и α6-интегрин.

Присутствие вирусных транскриптов (начало репликации) определяется уже через 12 часов после инфицирования клетки.

На начальных стадиях инфекционного процесса вирус существует в клетках базального слоя эпителия в виде устойчивых эписом (без интеграции генома вируса в геном клетки-хозяина). Заражённая клетка может содержать от 10 до 200 эписом. Важную роль на этом этапе играют белки вируса папилломы - Е1 (хеликаза) и Е2. Генетически модифицированные вирусы, с "выключенными" генами белков Е1 и Е2, не могут эффективно поддерживать инфицирование клеток базальных слоёв эпителия.

При делении заражённых клеток базального слоя эпителия геном вируса передаётся в дочернюю клетку. При этом белок Е2 играет ключевую роль в способностивируснойэписомы** заякоривать митотические хромосомы клетки. Кроме того, белок Е2 действует как транскрипционный фактор, регулируя активность промоторов ранних белков (p97, например) и экспрессию вирусных онкогенов (Е6 и Е7).

После заражения, ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая разрастание эпителия и появление новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, может варьировать и определяется, главным образом, титром инфекционных частиц. Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительство).

Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ супрабазальных клеток цервикального эпителия сопровождается экспрессией вирусных онкогенов - белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормального созревания эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла. Т.е. сохраняют способность к синтезу ДНК и делению. Таким образом, действие белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии начинают продуцировать новые вирусные частицы. Та же последовательность событий характерна для инфицированных кератиноцитов (клеток кожи).

В настоящее время детально изучены механизмы, с помощью которых вирус папилломы нарушает выход эпителиальных клеток из клеточного цикла.

В целом, процесс сводится к убиквитин зависимой деградации клеточногоонкопротектора р53 опосредованной белком вируса Е6 и взаимодействию другого онкогена - Е7, с белками клетки, контролирующими её движение по стадиям клеточного цикла (pRb - белок ретинобластомы; деацетилазы гистонов и др.). Однако митотическая активность инфицированных клеток, по-видимому, определяется уровнем экспрессии в них ингибиторов циклин-зависимых киназ р21 и р27 и в ряде случаев способность белка Е7 управлять делением клетки ограничивается только теми эпителиоцитами, в которых уровень экспрессии этих ферментов достаточно низок. Таким образом, нерегулируемый уровень экспрессии онкогенов вируса папилломы человека служит предрасполагающим фактором к развитию ВПЧ-зависимого рака.

Накопление мутаций клетками, инфицированными ВПЧ высокого онкогенного риска,служит одним из важных путей их злокачественного перерождения. Этот процесс становится возможным вследствие нарушения исполнения в этих клетках генетической программы контроля степени целостности ДНК - апоптоза, ключевой составляющей которого является ненарушенная экспрессия белка р53.

Кроме того, в структуре белка Е6 есть лиганд так называемого PDZ домена (аббревиатура из трёх первых букв названия белков***, содержащих такой домен). Связывание белком Е6 этого домена вызывает пролиферацию супрабазальных клеток эпителия и, нарушая нормальный процесс адгезии, определяет способность опухоли к метастазированию.

В толще эпителия, поражённого ВПЧ 16 типа, есть сразу несколько слоёв инфицированных клеток, находящихся в клеточном цикле (способных к пролиферации). По мере развития неоплазии (от CIN1 к CIN3) эти клетки замещают неизменённые (дифференцированные) эпителиоциты. Так в эпителии цервикального канала формируетсяинтраэпителиальная неоплазия (иначе называемая "дисплазия" или "псевдоэрозия").

_____________________________________________________

size=2* - частота выявляемости ВПЧ данного типа в клетках опухолей ШМ; size=1>по данным: size=1> Munoz, N. Bosch, F. X. Castellsague, X. et al. (2004) Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int. J. Cancer.111. 278?285

size=2(следует иметь в виду, что эти цифры могут варьировать в разных популяциях и географических зонах).

** - эписома (episome) - плазмида, способная существовать в клетке как автономно, так и в составе хромосомы.

*** -P SD-95 (белок массой 95kDa, участвующий в проведении сигналов);D lg (the Drosophila discs large protein);Z O1 (белок, определяющий полярность эпителиальных клеток).

Ольга пишет.

Добрый вечер!подскажите,я запуталась. в результате 51 генотип,а в норме-не обнаружено.что это значит?спасибо!

Юлиана пишет.

Сдавала анализы на HPVДНК 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 из них два положительные 45 (++++) и 56 (+++). Также делала цитологию с внутренней и внешней поверхности шейки матки а атипию, заключение "цитограмма в пределах нормы".