Газета «Новости медицины и фармации» 9(213) 2007

Вернуться к номеру

Современное лечение бронхиальной астмы: акцент на патогенетическую терапию

Авторы: Л.В. ЮДИНА, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика

Версия для печати

Бронхиальная астма (БА) — одна из актуальных проблем медицины. Она относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека (5–8 % в общей популяции). На сегодняшний день в мире этой болезнью страдают около 300 млн человек, причем у подавляющего большинства пациентов БА не контролируется.

Распространенность БА чрезвычайно варьирует между странами и регионами, составляя, по данным опросника для обследования респираторного здоровья Европейского сообщества (European Community Respiratory Health Survey — ESRHS, Приложение), в различных популяциях от 2 до 25,5 % [3, 15, 29]. Распространенность БА зависит от ряда факторов: интенсивности экспозиции аллергенов, загрязнения окружающей среды, изменения пищевого рациона, иммунной реактивности и генетических особенностей человека.

Во многих странах мира статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции роста заболеваемости, инвалидности и смертности, обусловленных БА [4]. Так, в Великобритании за последние 20 лет смертность увеличилась в 7 раз, в странах Европы и Северной Америки — в 2–3 раза, в России (Санкт-Петербург) в 80–90-е годы ХХ века — в 2 раза [10]. В США ежегодно от БА погибают более 5000 человек и летальность продолжает расти. Повысилась также частота обращений за экстренной медицинской помощью — с 58,8 на 10 000 населения США в 1992 г. до 70,7 на 10 000 населения в 1995 г. Прямые и непрямые расходы на оказание помощи больным с обострением астмы в США составляют 2 млрд долларов в год [31].

По официальным данным, распространенность заболевания в России составляет менее 1 %, тогда как в ряде исследований, выполненных в соответствии с рекомендациями Европейского общества пульмонологов, — 5 % среди взрослого населения и более 7 % у детей, что в абсолютных цифрах составляет около 7 млн больных [5].

Официальная статистика в Украине отражает приблизительно каждого 20-го больного с БА. Считается, что в Украине БА болеют 5 % населения, т.е. 2,3 млн человек. С учетом современных стандартов и цен на соответствующие лекарственные препараты минимальная годовая стоимость жизненно важных препаратов, которые пациенты должны принимать, составляет 2400 грн. на одного больного, или 12 700 млн грн. на всех пациентов [16].

Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашлю, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [5, 6, 14].

Патогенез БА

Согласно современной концепции, в основе патогенеза бронхиальной астмы вне зависимости от степени тяжести заболевания лежит хронический специфический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к спазму, отеку слизистой оболочки, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов. Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных БА участвуют различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.

Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания. Воспаление бронхов при БА приводит к гиперреактивности бронхов. Это состояние, при котором просвет бронхов неадекватно мощно и легко спазмируется в ответ на воздействие триггеров. Вследствие острого бронхоспазма, отека стенки бронха, обтурации слизью развивается обструкция (обычно полностью обратимая). Клинически эти изменения проявляются повторяющимися эпизодами обструкции бронхов в виде одышки, чувства стеснения в груди, кашля, свистящих хрипов в легких, нередко слышных на расстоянии [8, 14].

Таким образом, патогенетически астма — двухкомпонентное заболевание, обусловленное воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия, инфильтрация клетками воспаления, утолщения базальной мембраны) и дисфункцией дыхательных мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов).

Результатом острого и хронического аллергического воспаления в дыхательных путях являются структурные и функциональные нарушения, характерные для БА. Структурные изменения в дыхательных путях, называемые ремоделированием, — это гетерогенный процесс, приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дифференциации, миграции, развития и созревания структурных клеток.

Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, что приводит к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, а также повышением секреции слизи и воспалительного экссудата. Увеличение массы гладких мышц при астме происходит за счет гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон либо дифференциации гладких мышц. Другим важным компонентом утолщения стенок является застой в сосудах, который также приводит к уменьшению диаметра бронхов. Избыточная секреция слизи — результат не только гипертрофии слизистых желез, но и гиперплазии бокаловидных клеток. Повышенная продукция слизи вместе с воспалительным экссудатом формирует клейкие вязкие пробки, которые блокируют просвет бронхов.

Важно, что при БА одновременно сосуществуют очаги как острого, так и хронического воспаления, которые неравномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму.

Медикаментозная терапия БА

На сегодняшний день известно, что вне зависимости от степени тяжести БА в основе патогенеза этого заболевания лежит хронический воспалительный процесс в бронхиальной стенке. Понимание этого привело к значительным изменениям в подходах к медикаментозной терапии БА. Основной акцент делается на противовоспалительной терапии.

Цели лечения, которые должен ставить перед собой врач:

— достижение и поддержание контроля над симптомами;

— предотвращение обострений, потребности в оказании неотложной медицинской помощи и госпитализации;

— поддержание показателей функции внешнего дыхания максимально близко к нормальному уровню;

— устранение ограничений в физической активности пациентов, включая занятия физкультурой и спортом;

— сведение к минимуму побочных эффектов и нежелательных явлений от применения лекарственных средств при наименьшем эффективном объеме терапии;

— предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции;

предотвращение смертности от БА [4].

Лечение БА включает в себя симптоматическую терапию для оказания экстренной помощи и профилактическое или базисное лечение, контролирующее течение БА.

Для экстренной помощи используются ингаляционные бронхолитики короткого действия (β2 -агонисты и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикостероиды (СГКС).

В настоящее время основой экстренной бронхолитической терапии являются β2 -агонисты короткого действия, поскольку они позволяют быстро уменьшить бронхоспазм и выиграть время до того момента, когда начнут действовать противовоспалительные препараты [1, 30].

Важнейшим свойством β2 -агонистов считается их селективность в отношении β2 -адренорецепторов. Наибольшей селективностью обладают сальбутамол, фенотерол, тербуталин. Селективные β2 -агонисты оказывают меньшее влияние на кардиальные β2 -адренорецепторы, а следовательно, устраняется возможность возникновения побочных эффектов (тахикардии, аритмии, тремора, гипоксемии, гипокалиемии).

Хотя β2 -агонисты являются высокоселективными препаратами и их эффективность в основном связана со стимуляцией β2 -рецепторов бронхов, повышение дозы может приводить к нежелательным эффектам (НЭ) со стороны других органов и систем, где также локализуются β2 -рецепторы, — ишемии миокарда, тахикардии и другим нарушениям ритма вплоть до трепетания предсердий, удлинению интервала QТ на ЭКГ, что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии, тремору [13]. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность [14]. У пациентов с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Такие НЭ встречаются достаточно редко, но могут появиться при передозировке β2 -агонистов короткого и длительного действия [9]. Нежелательное действие сальбутамола и фенотерола обычно максимально выражено после 20–40 вдохов (по 100 мг) через дозированный ингалятор [19].

Благодаря быстроте наступления бронхолитического эффекта β2 -агонисты короткого действия являются препаратами скорой помощи для устранения симптомов заболевания. Их рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) бронхиальной астмы. Применяют их по одной ингаляции 1–4 раза в сутки. В случае тяжелого удушья больной может применять до 5–7 доз сальбутамола с минимальным риском осложнений.

Также β2 -агонисты короткого действия применяют для купирования или предупреждения эпизодов затрудненного дыхания, удушья или пароксизмального кашля у лиц пожилого возраста. При возникновении нежелательных эффектов (стимуляции сердечно-сосудистой системы, тремора скелетных мышц и т.д.) можно изменить их дозировку за счет комбинации с антихолинергическими препаратами, которые считаются альтернативными бронхолитиками для купирования приступов удушья у лиц пожилого возраста.

Метилксантины (теофиллин, эуфиллин) менее эффективны, чем ингаляционные β2 -агонисты, и играют вспомогательную роль в купировании приступов БА. Их применяют либо парентерально (внутривенно вводят 5–10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200–300 мг), но этот способ менее эффективен [14].

С учетом выраженных побочных эффектов (аритмогенного, гастроинтестинального и др.) теофиллины (особенно пролонгированные) имеют ограниченное применение у пациентов пожилого возраста. Целесообразно их назначение в качестве вспомогательного средства при неэффективности назначенной терапии, непереносимости β2 -агонистов, а также у больных, предпочитающих прием препаратов внутрь (при отсутствии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) [13].

Поскольку БА — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, непременным атрибутом его лечения являются противовоспалительные препараты, которые используются для длительного контроля БА.

В настоящее время к препаратам первой линии для профилактической терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А) относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) (беклометазона дипропионат, флунизолид, флютиказона пропионат, триамциналона ацетонид, мометазона фуроат), которые рекомендуются практически для всех больных БА, в том числе и с легкой степенью тяжести течения заболевания.

ИГКС считаются самыми мощными противовоспалительными средствами благодаря наличию широкого спектра воздействия как на клеточные, так и на гуморальные механизмы развития аллергического (иммунного) воспаления [13].

ИГКС — препараты выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести.

Международные и национальные консенсусы по лечению БА рекомендуют назначать ИГКС, начиная с легкой персистирующей формы в дозах, которые зависят от степени заболевания, в качестве профилактической базисной терапии [26]. Лечение ИГКС необходимо начинать как можно раньше после установления диагноза БА и определения ее степени тяжести, соответственно подбирая дозы.

Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 1).

ИГКС рекомендуется назначать всем больным БА, которые принимают β2 -агонисты короткого действия более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800–1000 мкг/сут.), обычно в 2 приема (утром и вечером), затем ее снижают не ранее чем через 3 месяца до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000–2500 мкг/сут. для взрослых и 1000 мкг — для детей [14, 18].

Кромоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток): кромогликат натрия и недокромил — ингаляционные противовоспалительные препараты нестероидной структуры, которые можно применять в лечении больных легкой персистирующей БА, а также с целью профилактики для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном [14].

Антилейкотриеновые препараты (антагонисты лейкотриеновых рецепторов): зафирлукаст, монтелукаст. Принимают внутрь. Эти препараты показаны в основном больным с аспириновой бронхиальной астмой, а также для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами, физической нагрузкой [8, 14].

Системные глюкокортикостероиды (СГКС). Регулярный прием СГКС показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ИГКС в сочетании с регулярным приемом бронходилататоров. Лучше назначать такие пероральные СГКС, как преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом и относительно коротким периодом полувыведения, хотя нередко имеют выраженное действие на поперечно-полосатую мускулатуру. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, ее начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20–40 мг/сут.) и продолжают обычно в течение 7–10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать до 1/2 таблетки в 3 дня. При уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по 1/4 таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5–10 мг/сут.) [14]. По возможности при длительной терапии поддерживающую дозу следует назначать один раз в сутки утром ежедневно или через день [4]. При снижении дозы СГКС больным БА необходимо добавлять ИГКС в средней терапевтической дозе (800–1000 мкг/сут.).

Международные согласительные документы рекомендуют пролонгированные β2 -агонисты сочетать с ИГКС, что не только позволяет избежать увеличения дозы ИГКС, но и приводит к дополнительному улучшению показателей функции внешнего дыхания, уменьшению выраженности ночных симптомов БА и числа обострений, улучшению качества жизни [15]. Результаты международных многоцентровых рандомизированных исследований свидетельствуют, что добавление пролонгированных β2 -агонистов к ИГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести более эффективно, чем повышение дозы ИГКС [4, 26]. Такая комбинация является золотым стандартом терапии БА [27].

В 2004 г. были опубликованы данные рандомизированных клинических исследований GOAL (The Gaining Optimal Asthma Control Study), в котором принял участие 3421 больной с шести континентов. В течение 52 недель изучали пациентов, которые в качестве базисной терапии принимали только ИГКС (флютиказона пропионат), и больных, получавших комбинированный препарат Серетид, в состав которого входят ингаляционный глюкокортикостероид флютиказона пропионат и β2 -агонист длительного действия сальметерол. Оценивали возможность достижения наиболее эффективного контроля БА. Одной из предпосылок исследования стало то, что патогенетически БА является двухкомпонентным заболеванием, где присутствует как воспаление дыхательных путей, сопровождающееся отеком слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецией, дискринией, так и дисфункция гладких мышц бронхов, сопровождающаяся бронхоспазмом и гиперреактивностью бронхов. Действие ИГКС направлено на ликвидацию воспаления, а β2 -агониста — на устранение бронхоспазма. Проведение монотерапии любым классом препаратов не может обеспечить достаточную степень контроля над течением болезни. Результаты исследования показали, что Серетид позволяет достичь полного контроля (табл. 2) у каждого второго пациента, в то время как традиционная терапия позволяет добиться такого же результата лишь у 5 % больных с БА (по данным AIRE).

Анализ данных исследования GOAL показал, что полный контроль — это реальная цель в лечении БА вне зависимости от тяжести заболевания. При применении Серетида контроль БА достигается значительно быстрее, с использованием вдвое меньшей дозы кортикостероида, чем при монотерапии.

Современным методом ликвидации тяжелого обострения астмы является небулайзерная терапия, цель которой — доставка терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме непосредственно в бронхи больного и получение быстрого клинического эффекта (5–10 мин). Небулайзерную терапию проводят с помощью специального прибора, состоящего из небулайзера (приспособления для распыления медикаментов) и компрессора, создающего поток мелких частиц (2–5 мкм) со скоростью не менее 4–6 м/мин. Использование небулайзеров при обострении БА позволяет местно вводить высокие дозы бронхолитиков, при этом игалируемое вещество практически не всасывается в кровь и не оказывает побочных действий на другие органы и системы, как это бывает при приеме таблеток или применении инъекций.

Таким образом, с помощью небулайзерной терапии достигается высокая местная активность ингаляционных препаратов, позволяющая не только эффективно уменьшать проявление бронхоспазма, но и в значительной степени снижать частоту системных побочных эффектов лекарственных средств.

Основными показаниями к применению небулайзеров на догоспитальном этапе лечения БА являются:

— необходимость использования высоких доз препаратов;

— целенаправленная доставка препарата в дыхательные пути;

— осложнение от применения обычных доз лекарственных средств;

— тяжесть состояния пациента (отсутствие эффективного вдоха);

— детский возраст, особенно первые годы жизни;

— предпочтение больного.

К преимуществам небулайзерной терапии относятся:

— отсутствие необходимости в координации дыхания с поступлением аэрозоля;

— возможность использования высоких доз препарата и быстрого получения фармакодинамического ответа;

— непрерывная подача мелкодисперсного лекарственного аэрозоля;

— быстрое и значительное улучшение состояния вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;

— техническая простота ингаляции [8].

Препараты для небулайзерной терапии выпускаются в специальных контейнерах-небулах. В Украине зарегистрирован Вентолин™ небулы (1 доза препарата содержит 2,5 мг сальбутамола) и фликсотид небулы (1 доза препарата содержит 2,0 мг флютиказона).

Небулайзерная терапия — достойная альтернатива парентеральной терапии тяжелого обострения астмы (ТОА).

Рекомендуется следующая схема лечения: в первый час проводят три ингаляции сальбутамола (Вентолина) по 2,5 мг каждые 20 мин, затем их повторяют каждый час до значимого улучшения состояния (до достижения пиковой скорости выхода (ПСВ) 60–75 % от должного или наилучшего для больного значения) [7].

Фликсотид через небулайзер назначают после ингаляции бронхолитика 1–2 раза в сутки в течение 5–7 дней. Комбинированная терапия бронхолитиками и ИГКС высокоэффективна в лечении ТАО у больных как со среднетяжелым, так и с тяжелым течением БА [12].

По мнению ведущих экспертов, внедрение ИГКС в клиническую практику стало революционным событием в терапии БА [22]. Результаты проведенных исследований показали, что современные ИГКС в высоких дозах позволяют значительно снизить дозы СГКС у больных с тяжелой стероидозависимой БА [2]. Однако примерно 4–5 % всех больных БА плохо отвечают на терапию ИГКС, и контроль БА у них достигается только при использовании СГКС. Несмотря на то что СГКС являются высокоэффективными препаратами, риск развития тяжелых, инвалидизирующих осложнений очень высок, поэтому всегда надо стремиться к полной отмене или максимальному снижению дозы СГКС.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

— бронхиальная астма, независимо от степени тяжести, является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей;

— воспаление дыхательных путей вызывает их гиперреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы;

— обструкция бронхов при БА обусловлена нарушением тонуса гладкой мускулатуры, отеком бронхиальной стенки и секрецией слизи в просвете бронхов;

— патогенетически астма является двухкомпонентным заболеванием и обусловлена как воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия, инфильтрация клетками воспаления, утолщение базальной мембраны), так и дисфункцией дыхательных мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов);

— наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, используемыми в терапии БА, являются глюкокортикостероиды. Основную роль при длительном лечении БА играют ИГКС, имеющие несравненно более безопасный клинический профиль, т.е. обладающие значительно меньшим числом побочных эффектов;

— наиболее эффективными бронхолитиками считаются ингаляционные β2 -агонисты короткого действия, которые применяются по требованию, и β2 -агонисты длительного действия в качестве базисной, профилактической терапии;

— добавление β2 -агонистов длительного действия к терапии низкими дозами ИГКС обеспечивает более эффективный контроль БА, чем монотерапия более высокими дозами ИГКС;

— комбинация β2 -агонистов длительного действия и ИГКС (Серетид) у больных персистирующей астмой любой степени тяжести — новый золотой стандарт терапии БА. Она позволяет держать БА под полным контролем, и «при правильном подходе к лечению жизнь больного бронхиальной астмой может отличаться от жизни обычного человека всего двумя вдохами Серетида»;

— больные гормонозависимой астмой должны получать максимально эффективную дозу ИГКС, чтобы уменьшить количество СГКС до минимально необходимой дозы;

— при лечении тяжелого обострения БА достойной альтернативой системным бронхолитикам и СГКС является небулайзерная терапия (Вентолин™ небулы, фликсотид небулы);

— лечение нужно выбирать исходя из тяжести течения БА, доступности противоастматических препаратов, особенностей системы здравоохранения и индивидуальных условий жизни пациента.

Список литературы / References

1. Авдеев С.Н. Чучалин А.Г. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы // РМЖ. — 2000. — № 4. — С. 166-73.

2. Авдеев С.Н. Эттеева З.С. Вознесенский и др. Симбикорт у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой: возможность снижения дозы системных стероидов // Пульмонология. — 2005. — № 4. — С. 71-79.

3. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. — М. 1997; Агар, 1997. — Т. 1. — С. 400-423.

4. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Под ред. А.Г. Чучалина. — М. Атмосфера.

5. Верткин А.Л. Бераташвили В.Л. Лукашов М.И. Новые технологии и стандарты терапии при обострении бронхиальной астмы // Трудный пациент. — 2006. — Т. 4, № 3. — С. 10-13.

6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр 2002, 2004 гг.

7. Кароли Н.А. Ребров А.П. Применение симпатомиметиков при обострении бронхиальной астмы // Международный мед. журнал. — 2004. — № 4. — С. 21-7.

8. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. — М. Атмосфера, 2002. — 272 с.

9. Княжеская Н.П. Потапова М.О. Эффективность и безопасность формотерола в лечении бронхиальной астмы // Пульмонология и аллергология. — 2005. — № 3. — С. 49-51.

10. Коростовцева Д.С. Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 года // Аллергология. — 1999. — № 1. — С. 19-26.

11. Лабуник Л.Б. Место врача общей практики в лечении бронхиальной астмы // Consilium Medicum. Экстравыпуск. Симпозиум по бронхиальной астме. — 2005. — 4-5.

12. Овчаренко С.И. Передельская О.А. Морозова Н.В. и др. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. — 2003. — № 6. — С. 77-83.

13. Палеев Н. Черейская Н. Бронхиальная астма у пожилых // Врач. — 2005. — № 10. — С. 1-4.

14. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. — М. 2005. — 51 с.

15. Приказ № 499 МЗ Украины от 28.10.03.

16. Пухлик Б.М. Алергологія в Україні: актуальні проблеми // Українська медична газета. — 2006. — № 7-8. — С. 24-25.

17. Синопальников А.И. Белоцерковская Ю.Г. Стабильное или гибкое дозирование комбинированных противоастматических препаратов. Что предпочесть? // Пульмонология и аллергология. Атмосфера. — 2005. — № 3. — С. 32-35.

18. Соловьев С.С. Выбор β2 -агониста в поликлинической практике // Пульмонология и аллергология. Атмосфера. — 2005. — № 3. — С. 57-60.

19. Цой А.Н. Архипов В.В. Клиническая фармакология современных стимуляторов β2 -адренергических рецепторов // Клин. фармакол. и терапия. — 2000. — № 5. — С. 40-47.

20. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под ред. А.Г. Чучалина. — М. Литтера, 2004.

21. Abramson M. Kutin J.J. Raven J. et al. Risk factors for asthma among young adults in Melbourne, Australia // Respirology. — 1996. — V. 1, № 4. — 291-297.

22. Barnes P.J. Pedersen S. Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled cortico-steroids. New developments // Am. J. Respir. Grit. Care Med. — 1998. — 157. — s1-s53.

23. Barnes P.L. // Eur. Respir. J. — 2002. — 19. — 182.

24. Cockcroft D.W. O'Byrne P.M. Mechanism of airway hyper-responsiveness. Bronchial Astma Mechanisms and Therapeutics. Ed by Weiss E.B. Stein M. — 3zd ed. — Ch. 4. — Boston: Little Brown, 1993. — 21-29.

25. Gannon P.E. Burge P.S. Serial peak expiratory flow measurement in the diagnosis of occupational asthma // Eur. Respir. J. — 1997. — 24. — 57s-63s.

26. Global strategy for Asthma Management and Prevention National Institutes of Health. National Heart and Blood institute. Revised. 2005. NIH publication 02-3659 // www.ginasthma.com.

27. Levy B.D. Kitch B. Fanta C.H. Medical a ventilatory management of status asthmaticus // Intensive Care Med. — 1992. — 24. — 105-17.

28. Rabe K.F. Vermeire P.A. Soriano J. et al. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study // Eur. Respir. J. — 2000. — 16. — 802-7.

29. Raukas E. Jannus-Pruljan L. Loit H.-M. et al. Prevalence of allergic rhinitis and bronchial asthma in Estonia // Eur. Respir. J. — 1998. — 12 (28). — 200s.

30. Feeter J.G. Bronchodilatator therapy in status astmaticus // Chest. — 1999. — 115. — 911-12.

31. Weiss K.B. Gergen P.J. Hodson T.A. An economic evalution of asthma in the United States // N. Engl. J. Med. — 1992. — 326. — 862-66.