Кагоцел в лечении генитального герпеса

Актуальность проблемы

Генитальный герпес (ГГ) в России на протяжении многих лет оставался вне зоны внимания врачей практического здравоохранения, что было связано прежде всего с недостаточными возможностями лабораторной диагностики герпесвирусной инфекции и с возрастающей ролью вируса простого герпеса (ВПГ) в инфекционной патологии человека, а также с отсутствием эффективных методов лечения.

В настоящее время ситуация качественно изменилась благодаря внедрению в клиническую практику протоколов ведения больных с бактериальными и вирусными инфекциями, передающимися половым путем, а также новым методам диагностики, лечения и профилактики (Исаков В.А. и соавт. 1999; Самгин М.А. Халдин А.А. 2003; Марченко Л.А. и соавт. 2004; Гладько В.В. 2004; Martin L. 2002; Leung L. 2000).

За последние годы во всем мире, в том числе и в РФ, отмечается тенденция к распространению ГГ. По данным сероэпидемиологических исследований, первичное инфицирование, как правило, протекает бессимптомно, что делает невозможной регистрацию таких случаев и затрудняет их профилактику. К концу ХХ столетия число зарегистрированных случаев ГГ в индустриально развитых странах увеличилось на 30-40% (Хахалин Л.Н. и соавт. 1998; STD, 2000; Leung D.T. 2000). Рост заболеваемости в значительной мере обусловлен распространением бессимптомной и недиагностированной форм заболевания, причем признаков, свидетельствующих об изменении отношения к этому заболеванию как врачей, так и населения не наблюдается (Баринский И.Ф. и соавт. 1999; Зудин А.Б. 2000; Семенова Т.Б. 2004; Халдин А.А. 2000; Масюкова С.А. и соавт. 2003; Siegel D. et al. 1992; Gilbert L.K. 2002).

Согласно данным отечественных исследователей, у больных с типичной формой ГГ заболевание в 30% случаев вызывается ВПГ-1 и имеет определенные клинико-эпидемиологические особенности по сравнению с инфекцией, обусловленной ВПГ-2: более легкое течение, стертое начало обострения и относительно затяжные рецидивы, меньшая частота продромальных явлений (44 против 67%). Указанные серотипы имеют общие (gB, gD) и типоспецифические (gC, gG соответственно) поверхностные гликопротеидные антигены (Хахалин Л.Н. и соавт. 1998; Марченко Л.А. и соавт; 2004: Leung D.T. 2000; Malkin G.E. 2002).

За последнее десятилетие разрабатываются и внедряются иммуно-морфологические, а также молекулярно-биологические методы детекции ВПГ. В обществе формируется понимание важности проблемы ГГ и его осложнений, касающихся в первую очередь репродуктивного здоровья (Martin L.,2002). На современном этапе в лечении герпеса разработано два направления: эпизодическое – по факту рецидива и профилактическое – для купирования рецидивов заболевания. Однако у большинства больных применение противовирусных препаратов не предупреждает возникновение последующих обострений. Установлено, что в реактивации ВПГ и развитии его клинических проявлений важную роль играют различные иммунные факторы: цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры, факторы гуморального иммунитета, мононуклеарные фагоциты и цитокины. При этом выявленные иммунологические нарушения регистрируются как в фазе рецидива, так и в фазе ремиссии заболевания. Для коррекции специфических и неспецифических механизмов противоинфекционной защиты используются различные иммунные препараты системного и наружного действия, способные предотвратить репродукцию вируса в организме. (Баринский И.Ф. 1999; Владимирова Е.В. 1998; Ершов Ф.И. 2004; Сухих Г.Т. и соавт. 2000; Губанова Е.И. 2000; Халдин А.А. 2000; Morrison L.A. 2002).

Перспективными препаратами являются интерфероны (ИФН) и индукторы интерферонов (ИИФН). Идея включения собственной системы ИФН в организме, получившая название «эндогенной интерферонизации», возникла вскоре после того, как было доказано присутствие генов ИФН практически во всех клетках организма (Ершов Ф.И. 2000; Ершов Ф.И. Киселев О.И, 2005). Применение ИИФН лишено недостатков интерферонотерапии и является полноценной заменой препаратов экзогенного интерферона, т.к. они:

• включают синтез собственного (эндогенного) ИФН, и этот процесс является более физиологичным, чем постоянное введение больших доз ИФН;

• не приводят к образованию в организме антител к ИФН и большей частью низкоаллергенны;

• вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах.

• Индукторы эндогенного ИФН обладают прямым противовирусным действием, а также оказывают иммуностимулирующее и иммуномодулирующее воздействие на иммунную систему пациента.

В настоящее время перспективным препаратом для коррекции иммунных нарушений является Кагоцел – пероральный индуктор эндогенных α-, β- и γ-интерферонов, представляющий высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола. Препарат оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и иммуностимулирующее действие. Выпускается в таблетках по 0,1 г, содержащих 0,012 г активного вещества.

Эти особенности Кагоцела определили целесообразность его эффективного применения в комплексной терапии больных ГГ. Для решения проблемы противовирусного действия препарата важными являются степень и характер его реакции на частоту и длительность рецидивов простого и генитального герпеса.

Цель исследования. Изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата Кагоцел при лечении больных рецидивирующим ГГ.

Место проведения. Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации, кафедра дерматовенерологии; ЛДЦ № 9 МО РФ, Институт аллергологии и клинической иммунологии.

Дизайн исследования. Открытое контролируемое испытание, выполненное с учетом требований CPMP ICH E6 Guideline for GCP. Основным нормативным документом для его проведения являлся протокол, содержащий программу клинического исследования, инструкции для пациентов, информированное согласие пациентов, рецензию Этического комитета и необходимые материалы по мониторингу.

Критерии включения. Пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет с первичным эпизодом и рецидивами ГГ.

Критерии исключения:

• лица до 18 лет и старше 65;

• беременные;

• кормящие матери;

• пациенты, получавшие по поводу герпеса другие методы лечения в течение двух предыдущих месяцев;

• больные с тяжелой соматической патологией.

Информирование пациентов. Участников проинформировали о типе препарата и сути клинического испытания, после чего было оформлено письменное согласие на участие в нем от каждого пациента до начала проведения процедур, связанных с протоколом исследования. Исследователь сохранял оригинал подписанного информированного согласия вместе с первичной документацией данного пациента, которому была выдана копия формы согласия (табл. 1 ).

Методы оценки безопасности и эффективности. Безопасность в данном исследовании оценивалась на основании показателей клинико-лабораторных исследований и неблагоприятных явлений.

У пациентов во время первого визита были уточнены сопутствующие заболевания, что явилось обоснованием в интерпретации неблагоприятных явлений и любых других отклонений от нормы, возникающих во время применения исследуемого препарата.

Клинико-лабораторные исследования

Гематологические исследования проводились в начале и в конце испытания (через 7-10 дней).

Диагностика и детекция возбудителей осуществлялась методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Таким образом, диагноз ГГ устанавливали на основании следующих клинико-диагностических критериев.

Клинической картины:

• жалоб (зуда, жжения, наличия высыпаний);

• локализации воспалительного процесса на гениталиях и гладкой коже;

• дерматологического статуса (гиперемии, отека, изъязвления, регионарного лимфаденита и др.).

Данных лабораторных исследований:

• общего анализа крови;

• лабораторной диагностики герпесвирусной инфекции, ПЦР типов вируса.

Клиническая характеристика больных

Под наблюдением находилось 50 больных ГГ: 30 (60%) женщин и 20 (40%) мужчин в возрасте от 18 до 50 лет, причём 31 (62%) пациент – в возрасте до 30 лет (табл. 2 ).

В ходе клинического изучения эффективности препарата Кагоцел на каждого больного была составлена индивидуальная регистрационная карта.

Согласно протоколу исследования, клинические проявления герпеса оценивались в баллах во время каждого из трех визитов:

• первый – первичный прием, выполнение диагностической программы, проверка соответствия критериям исследования, назначение лекарственных средств;

• второй – после окончания лечения (т.е. на 5-й день);

• третий – через 10 дней после завершения терапии.

Лечение и клиническое наблюдение больных проводилось с октября и в течение года (контрольные осмотры через 3; 6 и 12 мес).

Эффективность лечения оценивали:

• по исчезновению клинических признаков заболевания;

• по динамике жалоб и симптомов в баллах, согласно разработанным для протокола исследования шкалам;

• по частоте и длительности рецидивов.

Результаты верификации ВПГ у наблюдаемой группы лиц представлены в таблице 3 .

Важной клинической характеристикой у пациентов с ГГ является частота и длительность течения заболевания (табл. 4 ). Из таблицы следует, что у 56% больных было тяжелое течение ГГ (более 6 рецидивов в год).

Обострение у 52% больных наблюдалось на протяжении 5-10 сут, у 40% – 10-20 сут и более. Сводные данные отражены в таблице 5. что также является объективным показателем тяжелого течения ГГ у наблюдаемой группы лиц.

В ходе клинического изучения эффективности и переносимости препарата Кагоцел участники были разделены на 3 группы:

• Первую группу (основную) составили 20 пациентов (12 женщин и 8 мужчин), получавшие монотерапию Кагоцелом. Из них у 2 женщин было легкое течение заболевания, у 3 – среднетяжелое и у 7 – тяжелое. У мужчин: у 1 – легкое, у 3 – среднетяжелое и у 4 – тяжелое течение заболевания.

• Во вторую группу (основную) входили 10 больных (6 женщин и 4 мужчины), которым проводили комбинированную терапию (Кагоцел + ацикловир). Из них 1 пациентка была с легким течением заболевания, 1 – со среднетяжелым и 4 – с тяжелым. У мужчин: у 1 – легкое течение заболевания, у 1 – средней тяжести и у 2 – тяжелое.

• В третьей группе (сравнения) было 20 испытуемых (12 женщин и 8 мужчин), получавших монотерапию препаратом ацикловир, из которых у 2 женщин – легкое течение заболевания, у 3 – среднетяжелое и у 7 – тяжелое. У мужчин: у 1 – легкое, у 3 – средней тяжести и у 4 – тяжелое течение заболевания.

Методика лечения и способ применения препарата по группам представлены в таблице 6 .

В ходе изучения клинических проявлений на 5-й день лечения больных ГГ, по данным клиники и количественной оценки жалоб и симптомов, выявлена положительная динамика разрешения симптомов заболевания. Среднее значение показателей по всем группам значительно ниже по сравнению с первым визитом (см. диаграмму 1. таблицу 7 ), что свидетельствует об эффективности лечения.

Наиболее значимые результаты лечения Кагоцелом получены на 10-й день наблюдения за пациентами. Так, сравнительный анализ клинической оценки эффективности лечения показал, что наиболее высокие результаты получены в первой и второй группах больных (5,6 ± 0,31 и 3,2±0,18 балла) по сравнению с 3 группой (6,4 ±0,49). Кроме того, лечение способствовало сокращению сроков разрешения элементов, исчезновению зуда, локальной боли и снижению длительности рецидива. Последний визит (через месяц) показал, что произошло клиническое выздоровление во всех группах. При оценке эффективности лечения по группам до лечения и через 3 мес наблюдения (диаграммы 2, 3 и таблицы 8. 9 ) уменьшилась длительность рецидива у больных первых двух групп в 2-2,5 раза (первая – 12,8 и 6,25; вторая – 13,4 и 5,0) по отношению к группе сравнения (12,5 и 8,7). При оценке безопасности препарата Кагоцел ни у одного больного в наблюдаемых группах не выявлено отклонения от нормы лабораторных показателей, а также не зарегистрированы неблагоприятные или серьезные неблагоприятные явления.

Выводы

На основании изучения терапевтической эффективности и переносимости препарата Кагоцел получены убедительные доказательства его эффективности у женщин и мужчин:

• Кагоцел является эффективным и безопасным противовирусным препаратом для монотерапии и комбинированной базисной терапии больных ГГ;

• как в моно-, так и в комбинированной терапии больных ГГ Кагоцел положительно влияет на частоту и длительность рецидивов заболевания;

• Кагоцел может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике как препарат выбора для эпизодического лечения ГГ.

Литература

1. Исаков В.А. Аспель Ю.В. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза // Руководство для врачей. СПб, 1999.

2. Самгин М.А. Халдин А.А. Простой герпес дерматологические аспекты. – М. 2002.

3. Марченко Л.А. Лушкова И.П. Генитальный герпес и его влияние на репродуктивное здоровье женщины // Качество жизни. Медицина. – 2004. – № 3. – С. 39-43.

4. Гладько В.В. и соавт. Протоколы ведения больных инфекциями, передаваемыми половым путем, для дерматовенерологической службы вооруженных сил // Методические рекомендации. – М. 2004. – 125 с.

5. Баринский И.Ф. Каспаров А.А. Лазаренко А.А. и соавт. Убитая коммерческая вакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. – 1999. – № 6. – С. 98-102.

6. Зудин А.Б. Оптимизация этиологического лечения и профилактики рецидивирующего генитального герпеса: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М. 2000. – 14 с.

7. Семенова Т.Б. Герпетическая вакцина и иммуномодуляторы в противорецидивном лечении генитального герпеса //Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. – М. – 2004. – С. 58-70.

8. Халдин А.А Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – М. 2000. – 47 с.

9. Масюкова С.А. Владимирова Е.В. Гладько О.В. Перспективы и возможности профилактической терапии генитального герпеса // Cosilium medicum. – 2003. – Т. 5. – № 3.

10. Хахалин Л.Н. Соловьева Е.В. Герпесвирусные заболевания человека // Клиническая фармакология и терапия. – 1998. – Т. 7. – № 1. – С. 72-76.

11. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М. – 1998. – 20 с.

12. Ершов Ф.И. Наровлянский А.Н. Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3. – № 1. – С. 3-6.

13. Ершов Ф.И. Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. – М. «Гэотар-Медиа», 2005. – С. 356.

14. Губанова Е.И. Клинико-эпидемиологические аспекты и методы патогенетической терапии генитального рецидивирующего герпеса: Автореф. дисс. … канд. мед. наук. –– М. 2000. – 22 с.

15. Сухих Г.Т. Марченко Л.А. Шуршалина А.В. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе // Проблемы репродукции. – 2000. – № 6.

16. Халдин А.А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – М. 2000. – 47 с.

17. Leung D.T. Sacks S.L. Current Recommendations for the Treatment of Genital Herpes // Drags 2000/ Dec: 60 (6). – P. 1329-1352.

18. Malkin J.E. Natural hisory of HSV1 and HSV2 transmission modes and epidemiology consequences of HSV infection on HIV infection. Prevention // Ann. Dermatol. Venerol. – 2002. – V. 129. – P. 571-576.

19. Martin L. Orofacial herpes and other localizations (genital herpes and neonatal herpes excluded // Ann. Dermatol. Venerol. – 2002. – V. 129. – P. 494-506.

20. Morrison L.A. Vaccines against genital herpes: progress and limitations // Drugs. – 2002. – V. 62. – № 8. – P. 1119-1129.