Генитальная герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии

Генитальный герпес (ГГ) относится к одной из наиболее распространенных вирусных инфекций человека и представляет собой многогранную медико-социальную проблему.

Необходимость углубленного изучения акушерами-гинекологами генитального герпеса обусловлена неуклонным ростом заболевания, тяжестью симптоматики в остром периоде, значительной частотой рецидивирования этой инфекции, высоким процентом атипично протекающих форм генитального герпеса и бессимптомного вирусоносительства. Герпес, в конечном счете, играет важную роль в структуре перинатальной смертности и рождении детей с тяжелыми повреждениями мозга и паренхиматозных органов и ранней их психо-неврологической инвалидности.

По международным оценкам ежегодно в мире регистрируется более 125 млн. случаев заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП), и их частота неуклонно возрастает. При неудовлетворительной в целом ситуации с трансмиссионными заболеваниями, в последние годы наметилась четкая тенденция перераспределения их структуры. Повсеместно отмечается спад в распространенности тех ЗППП, которые поддаются лекарственной терапии (гонорея, хламидиоз, трихомоноз, сифилис), однако остается стабильной или даже увеличивается уровень заболеваемости в случаях, когда медикаментозное лечение менее эффективно (генитальный герпес, СПИД, папилломовирусная инфекция).

Ситуация в мире в отношении частоты встречаемости генитального герпеса не контролируется из-за значительной частоты асимптомных его форм, достигающих 40-80%. В структуре "не-диагностируемых" инфекций полового тракта генитальный герпес составляет от 20-35%, а в отдельных группах взрослого населения-до 65-80%.

Долгое время внимание врачей было приковано в основном к акушерским проблемам герпетической инфекции и исследования проводились в рамках разработки критериев диагностики инфицирования беременных и выбора тактики их родоразрешения.

Проведение во время беременности лечебных и профилактических мероприятий с целью снижения перинатальных потерь затруднено из-за весьма ограниченных возможностей использования в этом периоде химиопрепаратов и иммунокорректоров. Успешное разрешение этой проблемы стало возможным благодаря созданию патогенетически обоснованной системы ведения вне беременности женщин с генитальной герпетической инфекцией.

У женщин серопозитивных в отношении папилломовирусов типов 16/18 и одновременно инфицированных вирусом простого герпеса-2 (ВПГ-2), риск развития цервикального рака в 2 раза выше, чем у неинфицированных, несмотря на то, что в последние годы доказано отсутствие прямой корреляционной связи между инфицированием вирусом герпеса и раком шейки матки. Комитет экспертов ВОЗ включил генитальную герпетическую инфекцию в число заболеваний, при которых с очень высокой вероятностью может возникать ВИЧ-инфекция, что обусловлено способностью герпесвируса в качестве кофактора активизировать геном ВИЧ, находящийся в стадии провируса и стимулировать прогрессирование иммунодефицита.

Нередко психосоциальные последствия генитального герпеса бывают более значительными, чем физические страдания, связанные с частыми рецидивами заболевания. Почти у 50% больных генитальным герпесом имеются личностные отклонения, а у 11,5%-неврастенические или депрессивные синдромы, обусловленные нарушением гармонии сексуальной жизни. Это объясняется страхом передачи инфекции половому партнеру, чувством периодически возникающего дискомфорта в области гениталий, что влечет за собой высокий процент распада семьи или является препятствием для ее создания.

Генитальным герпесом в нашей стране, к сожалению, в основном занимаются дерматовенерологи, вирусологи и иммунологи, в то время как многие ее аспекты связаны с нарушениями в различных звеньях репродуктивной системы. За рубежом, в частности в США, диагноз генитального герпеса наиболее часто (в 36% случаев) ставится акушерами-гинекологами, а на долю венерологов приходится всего 13% случаев.

Вирус простого герпеса относится к обширному семейству Herpesviridae, подсемейству альфа-герпесвирусов, которое включает в себя также вирус ветряной оспы - зостер. Для представителей данного подсемейства характерна значительная агрессивность и патогенность только для человека. Это быстроразмножающийся цитолитический вирус, вызывающий, как правило, латентную инфекцию в нейронах. В настоящее время различают два типа вируса простого герпеса. Большинство вирусов составляют 2 антигенную группу - ВПГ-2, которые преимущественно вызывают генитальную патологию. ВПГ-1 ответственна за экстрагенитальные поражения. Вирусы простого герпеса тип 1 и 2 обладают большим числом общих антигенов и это неудивительно, поскольку геномы этих вирусов примерно на 50% гомологичны, что предполагает происхождение одного типа вируса от другого. Предполагают, что ВПГ-2 в процессе эволюционных преобразований произошел от ВПГ-1.

Генитальный герпес относится к заболеваниям, передаваемым половым путем. Заражение может происходить в случае, когда у партнера, являющегося источником инфекции, имеются типичные герпетические высыпания на половых органах (острый период или рецидив заболевания) или, что особенно важно, когда он выделяет вирус, не имея при этом клинических симптомов заболевания (атипическая форма или бессимптомное вирусоносительство). Помимо полового пути возможно инфицирование при орогенитальных контактах. Бытовой путь передачи инфекции встречается крайне редко и имеет значение только при инфицировании детей в результате мастурбации или несоблюдения элементарных правил личной гигиены.

Согласно данным литературы 15-20-летней давности, заболевание генитальным герпесом в 80,3 - 96,5% случаев было обусловлено инфицированием половых органов преимущественно вторым типом вируса. Однако в настоящее время, в связи с широким распространением орогенитальных контактов, этот показатель снизился до 50-70%. В 20-40% случаев при генитальном герпесе выявляют первый тип возбудителя.

Вирус простого герпеса обладает одинаковым тропизмом как к эпителиальным, так и нервным клеткам. Первичное заражение сопровождается цитопатическим действием, репликацией (размножением) вируса в месте инвазии, а затем он перемещается либо по нервному стволу, либо распространяется гематогенным путем.

Паравертебральные ганглии поясничного или сакрального отделов позвоночника представляют естественные места обитания для вируса, где он находится на протяжении всей жизни человека, поддерживая латентную инфекцию.

Биологические механизмы латенции и природа отношений вирус-клетка, а также механизмы реактивации вируса пока малопонятны. Рецидив заболевания обусловлен, в основном, реактивацией штамма вируса, первоначально инфицировавшего ганглии.

В последние годы установлено, что вирус простого герпеса также может длительно персистировать в коже, в слизистых, в половых секретах. Данный факт приобретает особую значимость в свете возможной длительной персистенции вируса простого герпеса в эндометрии, что способствует в последствии развитию бессимптомных форм хронического эндометрита и может являться одной из причин привычного невынашивания беременности.

Механизм реактивации герпесвирусной инфекции объясняется ганглиотригерной или кожнотригерной гипотезами, однако следует допустить существование обоих механизмов возникновения рецидивов. Важная роль в механизме реактивации инфекции отводится состоянию местного иммунитета, при угнетении которого возникают благоприятные условия для репродукции вируса.

Клинические проявления генитального герпеса

По особенностям клинических проявлений инфекции генитального герпеса подразделяют на типичный и атипичный. Инкубационный период при генитальном герпесе в среднем составляет 3-9 дней, в течение которых экспрессия вируса минимальна.

Острый период заболевания при типичной форме инфекции характеризуется обширными эрозивно-язвенными высыпаниями на слизистой больших и малых половых губ, промежности, влагалища, шейки матки. Ему всегда предшествует продромальный период, сопровождающийся субъективными ощущениями в виде боли, зуда, жжения, парастезий в области гениталий, а также общей симптоматикой - недомоганием, ознобом, лихорадкой и т. д. При этом в 13-35% случаев наблюдается асептический менингит с тошнотой, рвотой, онемением затылка, головной болью, однако все эти симптомы самостоятельно проходят с появлением высыпаний. В 10-15% случаев может возникать сопутствующий герпетический орофарингит. Длительность острого периода заболевания в основном не превышает 8-10 дней, однако в редких случаях отмечается затяжной характер высыпания. Время эпителизации эрозий, образующихся из лопнувших везикул, по мнению большинства исследователей, зависит от особенностей иммунологической реактивности организма и его репаративных способностей. В 50-60% острый период сопровождается региональным лимфаденитом. Довольно часто при первичном эпизоде заболевания отмечается поражение мочевой системы от незначительной дизурии до стойкой задержки мочеиспускания, обусловленной отеком и резкой болезненностью в области уретры за счет обширных герпетических язв или вовлечения в воспалительный процесс слизистой оболочки мочевого пузыря и уретры. Для генитального герпеса характерна фиксированность очагов высыпания. В зависимости от локализации последних выделяют три стадии поражений: I стадия поражение наружных гениталий; II стадия - влагалища и шейки матки; III стадия - матки и области придатков. Однако подобная стадийность весьма условна.

После первичного эпизода заболевания под влиянием провоцирующих факторов периодически возникают рецидивы инфекции. Стресс, менструация и половая жизнь считаются ведущими провокаторами обострений. При генитальном герпесе рецидивы возникают в 50-75% случаев, что значительно выше показателей обострения при экстрагенитальной инфекции, это объясняется особенностями антигенной структуры вируса второго типа. Известно, что ВПГ-1 является причиной 7-50% случаев первого эпизода генитального герпеса и только 2% рецидивов. Частота рецидивов у многих пациентов с годами снижается. Однако довольно часто после длительной ремиссии возникает период учащения рецидивов. Тяжесть первичного эпизода и характер иммунного ответа на последний оказывают влияние на последующую частоту рецидивов.

В зависимости от частоты обострений выделяют 3 степени тяжести ГП тяжелое течение - ремиссии от нескольких дней до 6 недель; средней тяжести-ремиссии от 2 до 3 месяцев; легкое - ремиссии не менее 4 месяцев.

Клиническая картина рецидивов хронической генитальной герпетической инфекции разнообразна. В 50-85% случаев ей сопутствует продромальный период в виде чувства жжения, зуда, болезненности в очаге поражения. В 25% выявляется болевой синдром, при этом боль иррадиирует в ногу, пах, ягодицу. В 10% случаев появляется лимфаденит, общее недомогание, озноб. В 70% случаев во время рецидива вместо истинной язвы визуализируются микроскопические везикулезно-язвенные очаги. В ряде случаев при рецидиве вообще не обнаруживаются видимые высыпания, а появляются отечность, зуд, чувство дискомфорта половых органов, и такое обострение без дополнительных лабораторных методов трудно диагностировать. Рецидив протекает, как правило, легко, продолжительность высыпаний не превышает 3-5 дней, после чего слизистые или кожные покровы полностью эпителизируются.

Диссеминация генитального герпеса наблюдается крайне редко, только в случаях тяжелой сопутствующей хронической инфекции, либо у больных с выраженным наследственным или приобретенным иммунодефицитом.

Диагностическим критерием наличия генитального герпеса в основном являются местные проявления заболевания. Однако при атипичных и стертых рецидивах отсутствует манифестный признак инфекции - сгруппированные везикулы, наполненные серозной жидкостью, трансформирующиеся в эрозии и язвы, что в значительной степени затрудняет постановку диагноза. Следует особо подчеркнуть, что подобное течение генитального герпеса характерно в значительном проценте случаев с самого начала заболевания, поэтому первичный эпизод инфекции ретроспективно выявить бывает крайне трудно.

В настоящее время в 40-75% случаев генитальный герпес протекает атипично - без появления характерных герпетических высыпаний, включая первичный эпизод.

Большинство женщин, имеющих симптомы заболеваний наружных половых органов, согласно данным А. В. MacLeam и соавт. жалуются на зуд, реже на боль в области наружных половых органов, поверхностную диспареунию, или на видимые поражение вульвы, которые могут быть белыми, красными или пигментированными, а также приподнятыми или изъязвленными.

Подобные жалобы могут быть следствием:

  1. Инфекций, включая грибковые, педикулеза, остриц, генитального герпеса или человеческого папилломовируса;
  2. Дерматологических заболеваний (экзема, контактный дерматит, псориаз, красный плоский лишай);
  3. Нарушений гигиены (избыточное или несоответствующее использование солей для ванны, масел, губок, влагалищных дезодорантов, антисептиков);
  4. Вторичных проявлений экстрагенитальных заболеваний (диабет, хроническая почечная недостаточность, цирроз, гемохроматозит.д.);
  5. Неопухолевых эпителиальных заболеваний вульвы, включая lichen sclerosus и сквамозную гиперплазию. Термином "неопухолевые эпителиальные заболевания", рекомендуемым Международным Обществом Изучения Заболеваний Вульвы и Международным Обществом патологов-гинекологов, заменяют прежний термин-дистрофия вульвы;
  6. Опухолевых поражений вульвы, включая болезнь Педжета.

В связи с наличием такого многообразия заболеваний вульвы, с которыми необходимо дифференцировать атипичные формы генитального герпеса, становится понятной необходимость обязательного лабораторного подтверждения каждого случая генитального герпеса.

Сероэпидемиологические исследования показали огромную разницу между распространенностью серопозитивности ВПГ-2 и клинической инфекцией.

В настоящее время наибольшую значимость приобретает атипичный вариант генитального герпеса, который может встречаться в виде отечной или зудящей форм. В нашей стране эти формы течения инфекции имеют особую актуальность, так как в раннем детстве большинство российской популяции инфицируется первым типом герпеса. Предшествующая экстрагенитальная инфекция с одной стороны уменьшает риск инфицирования вторым типом вируса, а с другой - ассоциируется с более высоким процентом субклинических и атипично протекающих форм генитального герпеса. Поэтому для развитых стран Европы и США наиболее характерна типичная форма генитального герпеса, в то время как для развивающихся стран с низким социально-экономическим развитием - атипичное или бессимптомное течение инфекции. Даже в пределах США имеются значительные различия в инфицировании первым типом вируса, так AT к ВПГ-2 у белого населения обнаруживаются гораздо реже в сравнении с негроидной расой, в связи с чем у них заболевание чаще протекает атипично, поэтому они не обращаются за специализированной помощью и распространяют заболевание.

Одним из недавно раскрытых аспектов генитального герпеса является бессимптомное вирусовыделение. Инаппарантная или бессимптомная форма генитального герпеса встречается в 17-25% случаев герпетической инфекции. Особенности клинического проявления заключаются в отсутствии как субъективных жалоб, а также и поражений кожи и слизистых при условиях активного выделения вируса из урогенитального тракта. Такой тип выделения вируса зарегистрирован как у женщин, так и мужчин, а вирус выделяется как из внутренних, так и наружных половых органов. Кроме передачи вируса простого герпеса сексуальному партнеру, бессимптомное выделение вируса, очевидно, является важным источником неонатальной инфекции и является причиной, по крайней мере, 50% всей инфекции новорожденных.

Диагностика генитального герпеса

По мере появления более эффективных средств лечения и предупреждения герпесвирусной инфекции лабораторная диагностика приобретает все большее значение, особенно это касается ее атипичных форм и бессимптомного вирусоносительства. Однако в настоящее время все диагностические реагенты выпускаются на коммерческой основе. Эффективность коммерческих тест-наборов и реагентов может очень широко варьировать, поэтому врачи должны быть уверены в достаточной чувствительности и специфичности применяемых ими методов.

Диагностика генитального герпеса в настоящее время проводится по трем методическим направлениям:

  1. Выделение вируса из клинического материала и его идентификация (культуральный метод).
  2. Обнаружение возбудителя и его компонентов непосредственно в клиническом материале, взятом от больных (быстрая диагностика) (метод ИФА, МФА, ДОТ-гибридизации).
  3. Серодиагностика.

В зависимости от материального и технического оснащения для обнаружения вируса герпеса можно использовать следующие диагностические методы:

  1. вирусологические;
  2. цитоморфологические;
  3. выявление антигенов ВПП;
  4. регистрация иммунного ответа;
  5. молекулярно-генетическая диагностика.

Диагностика генитального герпеса, независимо от клинического варианта и уровня поражения половой системы, базируется на выявлении с помощью современных методов экспресс-диагностики возбудителя или его компонентов непосредственно в очаге поражения - половой тракт. Вирусспецифические антитела являются важными, но, как правило, дополнительными маркерами заболевания.

Выбор конкретных методов диагностики при вирусе простого герпеса инфекции определяется характером течения инфекции, локализаций герпетических поражений, а также объективными возможностями иммунологической или вирусологической лаборатории лечебного учреждения. В острой стадии герпетической инфекции вирус выявляется с высокой степенью достоверности всеми лабораторными методами, в то время как в стадии ремиссии предпочтительно использовать высокочувствительные тесты (метод ДОТ-гибридизации).

Лечение генитального герпеса

Лечение генитального герпеса представляет большие трудности в связи с отсутствием четких представлений о патогенезе заболевания, длительным рецидивирующим его течением, постоянной персистенцией вируса в организме. Следует особо подчеркнуть, что ни один из известных в настоящее время противовирусных препаратов не способен полностью элиминировать вирус из организма, и, таким образом, существенно влиять на латентное течение заболевания.

В настоящее время сформировались две принципиально различные точки зрения на ведение больных генитальным герпесом. Большинство специалистов Запада считают, что герпесвирусы "обходят" иммунную систему, "прячась" от ее эффекторов в недоступных для них клетках нервных ганглиев и/ или переходят в малоиммунные морфологические формы существования. Поэтому применение вакцинотерапии, иммуномодулирующихпрепаратов, "индукторов" интерферона или заместительной терапии интерфероном с их точки зрения нецелесообразно, в связи с окончательно несформированной концепцией иммунодефицита, возникающего при генитальном герпесе. Наиболее перспективными, с их точки зрения, методом лечения генитального герпеса является использование только вирусспецифических химиопрепаратов.

Представители отечественной школы изыскивают все новые способы воздействия на иммунную систему с целью блокады персистенции инфекции. В то же время ими не отвергается необходимость последовательного использования и химиопрепаратов. В каждом конкретном случае выбор лечебного комплекса определяется клинической формой и стадией генитального герпеса, наличием сопутствующих заболеваний, предшествующим лечением и его эффективностью.

Согласно нашему мнению, лечение следует проводить с учетом 2 фаз в течении рецидивирующего герпеса:

  1. рецидив (острая фаза инфекции);
  2. ремиссия (межрецидивный период).

Во время рецидива заболевания целесообразно проводить комбинированный курс лечения с использованием химиотерапии в режиме супрессивной терапии и иммуноглобулинов, а также неспецифической терапии, включающей витамины группы В, десенсибилизирующую терапию и транквилизаторы. Во время ремиссии проводить вакцинотерапию.

Все известные к настоящему времени препараты, отличающиеся высокой противогерпетической активностью можно разделить на три основные группы:

  1. Ингибиторы репликации вирусной нуклеиновой кислоты: аналоги нуклеозидов, сходные по структуре с промежуточными продуктами биосинтеза ДНК.
  2. Интерферон и соединения, обладающие интерферониндуцирующей активностью.
  3. Соединения с другими механизмами антивирусного действия. К наиболее широко используемым в мировой клинической практике аномальным нуклеозидам относятся: ацикловир (зовиракс, виролекс), валацикловир (валтрекс), фамцикловир (пенцикловир), ганцикловир и т.д. К препаратам с другим механизмом действия (специфическим ингибиторам) - бонафтон, алпизарин, флакозид, хелипин, флореналь.

Чаще всего для лечения генитального герпеса используют ацикловир (АЦ), обладающий высокой степенью сродства и селективности в отношении герпесвирусов.

Существует две методики лечения АЦ рецидивирующей герпетической инфекции: эпизодическое лечение каждого обострения и продолжительная супрессивная терапия с целью предотвращения рецидивов. Выбор режима терапии определяется клиническим вариантом инфекции (первичный эпизод или рецидив) и степенью ее тяжести.

Эпизодическое лечение генитального герпеса

Использование АЦ при первичной инфекции или в продромальном периоде по 200 мг 5 раз в день в течение 5 дней способствует не только укорочению продолжительности и тяжести обострений, уменьшению времени выделения вируса, но и в 18% случаев предотвращает появление высыпаний. Однако он практически не оказывает влияния на болевые проявления и практически не увеличивает период ремиссии. С целью повышения эффективности лечения прием АЦ необходимо начинать в раннем продромальном периоде, поэтому врачам необходимо проводить большую разъяснительную работу для того, чтобы обучить пациентов принципам самоконтроля и выявления ранних симптомов обострения.

Супрессивное лечение генитального герпеса

Супрессивная терапия должна назначаться больным с 6 и более обострениями в год (при тяжелом течении герпеса и особенно при менструальном герпесе). Режим супрессивной терапии первоначально предусматривал прием АЦ по 200 мг 4 раза в день или по 400 мг 2 раза в день непрерывно в течение 8-12 месяцев. Установлено, что при таком режиме приема препарата продолжительность ремиссии удлиняется.

Биодоступность перорально вводимого ацикловира составляет всего 15-21%, поэтому в течение последних 10 лет с целью повышения его эффективности разрабатывались различные аминокислотные эфиры ацикловира.

Всего было синтезировано более 18 аминокислотных эфиров. L-валиловый эфир (ва-лацикловир-НС1) - валтрекс, показал биодоступность, равную 63%. В отличие от ацикловира валацикловир под влиянием фермента валацикловир-гидролазы хорошо всасывается в кишечнике и быстро метаболизируется в печени, полностью превращаясь в ацикловир. Фармакокинетика и токсические свойства валацикловира идентичны таковым для ацикловира. Режим эпизодического лечения валтрексом составляет 500 мг 2 раза в день - 5 дней, при супрессорном режиме - 500 мг - 1 раз в сутки 6-12 месяцев.

Таким образом, при лечении генитального герпеса валацикловиром отмечена более высокая его эффективность и простой режим дозировки (1-2 раза в день) в сравнении с пятикратным режимом приема ацикловира.

В 1994 г. в Великобритании был впервые разрешен к применению новый противогерпетический препарат-фамцикловир. Фам-цикловир-диацетил-6-дезоксипроизводное пенцикловира. Фамвир обладает высокой биодоступностью (77%). Фамвир используют в дозе 250 мг 2 раза в день.

Однако ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты - фамцикловир, валацикловир - не предотвращают ни перехода вируса в латентное состояние, ни возникновения рецидивов после их отмены, ни передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции, в плане полного излечения.

Поэтому на протяжении последних 2-х десятилетий ученые изыскивают методы непосредственного воздействия на иммунную систему больных генитальным герпесом с целью стимуляции специфических и неспецифических ее факторов, тем самым способствуя блокаде репродукции вируса.

Поэтому для активации клеточного иммунитета в фазе иммунного ответа, его иммунокоррекции и десенсибилизации следует применять в фазе ремиссии герпетическую вакцину.

Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или уменьшение клинических проявлений болезни. Однако на сегодняшний день нет однозначных убедительных данных об абсолютной пользе вакцин для лечения больных с рецидивирующей герпетической инфекцией. Тем не менее, это один из наиболее эффективных альтернативных вариантов лечения такого хронического заболевания.

Вакцинотерапия хронической ВПГ-инфекции продлевает ремиссию вплоть до полного прекращения рецидивов и обеспечивает в дальнейшем более легкое течение заболевания.

Л.А. MAPЧЕНКO

Беременность и инфекционные болезни, подробнее.