Управление сахарным диабетом: анемия и необходимость ее коррекции

Аметов А.С. Мельник А.В.

Активная разработка новых лекарственных препаратов и совершенствование методов управления заболеванием в целом позволило врачам и пациентам начать отсчет новой эры в диабетологии. что ярко иллюстрируют слова профессора П. Кемплера (2004): «Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений».

С учетом этого в результате сотрудничества ученых многих стран и инициатив Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) были разработаны новые, более жесткие критерии диагностики диабета и, что не менее важно, критерии оценки результатов терапии данного заболевания через призму сосудистого риска [1]. Новые методики и подходы для предупреждения или, по крайней мере, замедления прогрессирования фатальных диабетических осложнений, разработанные в том числе и по результатам клинических исследований, стали достоянием медицинской общественности и широко внедряются в практику. Однако проблемы лечения развившихся осложнений по–прежнему не теряют своей актуальности.

К таким осложнениям относится и диабетическая нефропатия, которая примерно с одинаковой частотой осложняет течение сахарного диабета как 1, так и 2 типа. Известно, что по мере прогрессирования эта патология приводит к терминальной почечной недостаточности. По данным некоторых авторов, до 45% больных получают гемодиализ по причине развития хронической почечной недостаточности (ХПН) как исхода диабетической нефропатии [2,3]. Если учесть, что каждый второй пациент с хроническим заболеванием почек страдает анемией [4,5], то СД сегодня выступает в роли достаточно значимой причины этого тяжелого и часто нераспознанного осложнения.

По данным эпидемиологического исследования NHANES II (National Health and Nutritional Examination Survey II), проводившегося в США, анемия наиболее распространена у детей до 7 лет (5,7%), девочек подросткового возраста (5,9%), молодых женщин (5,8%) и пожилых мужчин (4,4%). В противоположность этому при одномоментном исследовании пациентов одной из диабетологических клиник Австралии было обнаружено, что 23% из них имели анемию по критериям ВОЗ [6]. Основными предикторами анемии в данном случае были насыщение трансферрина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и скорость экскреции альбумина. На каждой стадии заболевания почек анемия шире распространена (табл. 1), а ее тяжесть, безусловно, выше у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета [7], причем по мере ухудшения функции почек частота анемии экспоненциально увеличивается (рис. 1). Так, D. Bosman и соавт. сравнили частоту анемии у 27 больных сахарным диабетом 1 типа, осложнившимся нефропатией, и у 26 пациентов с хроническим гломерулонефритом, которые имели сопоставимые уровни протеинурии и креатинина плазмы. В результате у 48,1% (13 из 27) пациентов с диабетической нефропатией наблюдалась анемия (согласно критерию гемоглобин (Hb) <115 г/л у женщин и <120 г/л у мужчин), которая отсутствовала у всех пациентов группы сравнения [8]. Анемия – также довольно распространенное осложнение у пациентов с СД 2 типа на ранних стадиях диабетической нефропатии. Так, Ishimura и соавт [9] сравнили 19 пациентов с диабетом 2 типа и 21 пациента без диабета, но с хронической почечной недостаточностью. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и уровню креатинина. В результате было выявлено, что уровни гемоглобина достоверно ниже у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами в контрольной группе (95 г/л по сравнению с 112 г/л, p<0,005). Таким образом, повышенный уровень креатинина и диабет были признаны независимыми факторами риска анемии. В недавнем исследовании Kazmi и соавт [10] подтвердился тот факт, что вероятность раннего развития анемии достоверно выше у пациентов с диабетом в роли причины почечного заболевания по сравнению с пациентами с другой этиологией поражения почек.

Хотя общеизвестно, что при диабетической нефропатии анемия развивается раньше и чаще и протекает тяжелее, чем у пациентов с заболеванием почек другой этиологии, во многих случаях ее наличию вообще не придают особого значения. Между тем данные последних исследований свидетельствуют, что анемия имеет неблагоприятное влияние на прогрессирование диабетических осложнений, повышает риск сердечно–сосудистых заболеваний и увеличивает смертность. Следует отметить, что пациенты с хроническими почечными заболеваниями и анемией имеют более высокие показатели частоты госпитализаций, кардиоваскулярных заболеваний, когнитивных нарушений и смертности [11]. Анемия приводит к ложному снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), что делает невозможной адекватную оценку гликемического контроля, а сохраняющаяся гипергликемия способствует прогрессированию микро– и макроваскулярных осложнений [12]. Более того, анемия у пациентов с сахарным диабетом независимо от тяжести нефропатии сама по себе способствует прогрессированию микро– и макроангиопатии [13].

Этиология анемии при сахарном диабете многофакторна и требует тщательного изучения для эффективного управления. Несмотря на то, что подобная патология у пациентов с диабетом может быть обусловлена различными причинами, такими как воспалительный процесс, низкая усвояемость железа и витаминов, аутоиммунные расстройства, прием лекарственных препаратов или наличие хронического заболевания, ведущую роль в ее развитии играет как недостаток, так и неэффективность эритропоэтина.

Недостаточность эритропоэтина

У здорового взрослого человека синтезируется более 2 млн. эритроцитов в секунду, или 138 млн. каждую минуту. Огромную роль в этом процессе играет эритропоэтин, который представляет собой 165 аминокислотный гликопротеин, относящийся к суперсемейству цитокинов. По химической структуре эритропоэтин имеет 40%–ю углеводную составляющую, которая прикреплена к сиаловой кислоте. При снижении уровня эритропоэтина уровень гемоглобина может упасть до 70 г/л. С одной стороны, эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференциацию эритроцитов, а с другой – снижает скорость их апоптоза [14]. В отличие от других гормонов, регулирующихся по принципу обратной связи, на количество эритропоэтина влияет не уровень гемоглобина, а наличие гипоксии и степень вазоконстрикции [15]. Рецепторы к эритропоэтину существуют во многих тканях [16]. Так, у взрослых эритропоэтин и его рецепторы найдены в центральной нервной системе, сетчатке, кишечнике, матке, поджелудочной железе, легких, гонадах и во всех типах мышц (гладких, скелетных и сердечной). Интересно, что в изолированных человеческих клетках островка поджелудочной железы аденовирусный перенос гена эритропоэтина обеспечивает диагностируемые уровни его внутри клеток и как результат – их защиту от апоптоза [17]. Однако пока не понятно, будет ли эритропоэтин полезен при трансплантации или неогенезе островковых клеток.

Первично эритропоэтин синтезируется в перитубулярных фибробластах почек в ответ как на гипоксию, так и (в меньшем объеме) на вазоконстрикцию [18]. Недостаточность эритропоэтина является причиной нормохромной, нормоцитарной анемии, которая часто развивается у пациентов с диабетической нефропатией еще до снижения почечной функции. Почему это происходит? Как известно, перитубулярные фибробласты, продуцирующие эритропоэтин, подвергаются фиброзу на ранних стадиях диабетической нефропатии. Причиной же перитубулярного фиброза является повреждение эпителиальных клеток проксимальных канальцев гипергликемией, повышающей капиллярное давление, или протеинурией. Это повреждение приводит к продукции цитокинов, привлечению клеток воспаления и, в конечном итоге, к активации интерстициальных миофибробластов, которые становятся главными медиаторами фиброза [19]. Однако повреждение перитубулярных фибробластов на ранних стадиях нефропатии не приводит к полной потере их функции, и в ответ на выраженную гипоксию уровень эритропоэтина все же может повышаться [18]. Предполагается, что на ранних этапах диабетической нефропатии «чувствительность» перитубулярных фибробластов повреждается больше, чем «секреторный» механизм, что и приводит к развитию анемии [20]. Дальнейшее прогрессирование диабетической нефропатии и снижение почечной функции приводит к потере «секреторного механизма» эритропоэтинпродуцирующих фибробластов и снижает ответ на все стимулы.

По данным приведенного выше исследования D. Bosman и соавт. у здоровых людей и пациентов с железодефицитной анемией существует отрицательная линейная зависимость между натуральным логарифмом концентрации эритропоэтина в плазме и концентрацией гемоглобина (Hb) (рис. 2). При обследовании пациентов с диабетической нефропатией было установлено, что несмотря на снижение Hb, концентрация эритропоэтина в плазме оставалась относительно стабильной, что подтверждает недостаточный ответ на анемию. Для выявления возможных причин пациенты были разделены на две группы: тех, кто имел (13 пациентов) и не имел (14 пациентов) анемию. В итоге анализа достоверной разницы в возрасте, длительности диабета, гликемическом контроле или уровне креатинина плазмы выявлено не было, за исключением несколько более выраженной протеинурии у пациентов с диабетической нефропатией и анемией. Однако концентрации эритропоэтина у пациентов с ДН и анемией были практически идентичны показателям пациентов с ДН, но без анемии и контрольной группы с гломерулонефритом. Из чего исследователи сделали вывод, что у пациентов с ДН и анемией снижена продукция эритропоэтина в ответ на снижение гемоглобина даже на относительно ранних стадиях нефропатии.

По данным некоторых авторов, потеря «чувствительного» механизма перитубулярными фибробластами может быть ассоциирована с диабетической автономной нейропатией [21]. Однако физиологическая секреция эритропоэтина в денервированных трансплантированных почках подтверждает необходимость дальнейших исследований в этой области [22].

Эффект анемии на НbА1с

Как известно, измерение интегрального показателя HbA1c является частью стандартного наблюдения за пациентами с диабетом и оценки адекватности гликемического контроля. HbA1c – устойчивый необратимый продукт неэнзиматического гликозилирования b–цепи гемоглобина глюкозой плазмы. Следовательно, измеряемый уровень зависит от среднего уровня глюкозы за определенный период времени, наличия гемоглобина А, состоящего из двух a– и двух b–цепей, продолжительности существования эритроцита, которая в среднем составляет 120 дней у здоровых людей [23,24]. Сокращение продолжительности существования эритроцита вследствие гемолитической анемии, беременности, кровопотери или переливания эритромассы могут привести к снижению значений HbA1c [25]. Стоит отметить, что применение эритропоэтина стимулирует эритропоэз и, следовательно, приводит к искусственно заниженным уровням HbA1c, в то время как уровень гликемии не изменяется [26].

Влияние анемии на микроваскулярные и макроваскулярные осложнения

Анемия ассоциирована с развитием и прогрессированием микро– и макроваскулярных осложнений диабета. Так, в одномоментном исследовании с участием 1691 пациента с диабетом, проводившемся в Финляндии, уровень Hb <120 г/л ассоциировался с увеличением частоты ретинопатии в 2, а тяжелой ретинопатии в 5,3 раза даже при условии контроля почечной функции и протеинурии [27]. Низкий уровень гематокрита в другом исследовании являлся независимым фактором риска прогрессирования ретинопатии до стадии пролиферативных изменений и тяжелой потери зрения [28]. У пациентов с диабетической нефропатией наличие анемии на момент включения в исследование стало предиктором сокращения периода до наступления почечной недостаточности [29,30]. В другом ретроспективном исследовании было обнаружено, что анемия является независимым фактором риска госпитализации или смерти у пациентов в додиализном периоде [11].

По данным McClellan и соавт. (2002), при наличии у пациентов с диабетом макроваскулярного заболевания (периферическая ангиопатия, ишемическая болезнь сердца и головного мозга) в додиализном периоде выявление анемии ассоциируется с увеличением частоты госпитализации и летальных исходов [31]. При таком широко распространенном сочетании, как диабет и хроническая сердечная недостаточность, анемия является независимым предиктором выживаемости [32,33]. Показатели смертности имеют прямую связь с наличием анемии у пациентов, перенесших ампутацию нижней конечности [34]. У пациентов с сахарным диабетом, перенесших трансплантацию почки или комплекса «почка–поджелудочная железа», более высокий гематокрит ассоциируется с более низким риском кардиоваскулярных событий. Если гематокрит превышал 30%, риск кардиоваскулярного события достоверно снижался на 76%. Связь оставалась достоверной, даже когда возраст и наличие претрансплантационной ишемической болезни сердца были включены в мультивариантный анализ (RR=0,65, p=0,02)[35].

Таким образом, наличие анемии относит пациентов с диабетом к группе риска прогрессирования ретинопатии, нефропатии, учащения госпитализации и фатальных исходов.

Существуют ли доказательства, что коррекция анемии будет иметь противоположное, т.е. благоприятное влияние на замедление развития диабетических осложнений или улучшение исходов?

Известно, что анемия стимулирует пролиферативные и фиброзирующие процессы в таких органах, как сердце и почки. Эти процессы реализуются через усиление экспрессии генов факторов роста, гормонов и факторов, опосредующих вазоконстрикцию [36]. Более того, наличие анемии усиливает оксидативный стресс, так как эритроциты являются сильными антиоксидантами [37]. Вероятно, тканевая гипоксия и является общим знаменателем, привязывающим анемию к органоспецифической дисфункции. С этой точки зрения можно объяснить, почему сочетание анемии и гипергликемии ускоряет прогрессирование диабетических микро– и макроваскулярных осложнений. Из этого следует, что лечение анемии предотвратит или замедлит их развитие, однако пока что окончательные данные отсутствуют. Имеющиеся аргументы «за», которые будут приведены ниже, использованы для дизайна крупномасштабных исследований, проводящихся в настоящее время (например, CREATE, ACORD, TREAT). Так, например, известно, что большинство пациентов с хроническими почечными заболеваниями, включая и пациентов с диабетической нефропатией, не достигают диализа или другой заместительной почечной терапии, так как умирают от кардиоваскулярных осложнений [38]. Дальнейший анализ демонстрирует тот факт, что пациенты с хроническими почечными заболеваниями и анемией, получавшие лечение эритропоэтином до диализа, имели достоверно более низкие показатели смертности, частоты кардиальных событий, госпитализаций и затрат на медицинскую помощь по сравнению с теми, кто никогда не получал подобного лечения [39]. Высказываются предположения о том, что подобная терапия может задержать прогрессирование заболевания почек, хотя благоприятные эффекты эритропоэтина могут нивелироваться его способностью вызывать артериальную гипертензию. Так, Gouva, Nikolopoulos, Loannidis, and Siamopoulos (2004) [40] удалось продемонстрировать положительное влияние раннего применения эритропоэтина на улучшение функции почек. В проведенном ими исследовании участвовали 88 пациентов с хроническими заболеваниями почек, креатинином плазмы 2–6 мг/дл и гемоглобином <116 г/л. В группе основного лечения, где эритропоэтин назначался сразу, был достигнут уровень гемоглобина 129 г/л по сравнению с 103 г/л в группе, где терапия назначалась только после снижения Нb <90 г/л. В процессе исследования было выявлено достоверное замедление прогрессирования нефропатии у пациентов, получавших раннюю терапию эритропоэтином, кроме того, было отмечено уменьшение гипертрофии миокарда.

Другими авторами были получены убедительные данные, что применение эритропоэтина имеет прямой эффект на кардиальные фибробласты и миоциты, изменяя процессы ремоделирования и продлевая выживаемость клеток после ишемии. Например, применение эритропоэтина непосредственно после лигирования левой нисходящей коронарной артерии у грызунов снижало на 50% миокардиальный апоптоз и приводило к уменьшению размера инфаркта на 15–25% [41]. В другом исследовании на животных с использованием реперфузируемого миокардиального повреждения применение эритропоэтина позволило снизить потерю кардиомиоцитов на 50% и нормализовать гемодинамику в течение 1 недели [42,43].

Лечение анемии

Анемия – это клинико–гематологический синдром, обусловленный снижением уровня гемоглобина и в большинстве случаев уменьшением количества эритроцитов в единице объема крови. Согласно рекомендациям ВОЗ критерием этого диагноза является снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и <130 г/л у мужчин. В повседневной жизни пациентов беспокоит снижение работоспособности, толерантности к физической нагрузке, появление таких симптомов, как одышка, головокружение, плохой аппетит. Установление этиологии анемии у пациентов с диабетом является необходимым для назначения соответствующего лечения. Пациентов с микроальбуминурией, протеинурией или расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин./1,73 м2 следует периодически обследовать на наличие анемии при помощи развернутого анализа. Даже если диагностирована нормохромная нормоцитарная анемия, необходимо исследовать количество ретикулоцитов, насыщение трансферрина и ферритин. Одним из основных препаратов для лечения почечной анемии является рекомбинантный человеческий эритропоэтин, созданный при помощи генной инженерии. В европейских рекомендациях по лечению почечной анемии эритропоэтин рекомендуется назначать всем больным с хроническими заболеваниями почек, у которых уровень гемоглобина составляет<110 г/л при двух измерениях подряд при условии исключения других возможных причин анемии [44,45]. Современные препараты эритропоэтина – это высокоочищенные гликопротеиды, состоящие из полипептидных цепей и карбогидратной части (a или b), на концах которых расположены сиаловые группы, предотвращающие инактивацию гормона. Выделяют эпоэтины a и эпоэтины b. Возможно как внутривенное, так и подкожное введение лекарственного средства. Доказано, что подкожный способ так же эффективен, как внутривенный, и в то же время является более безопасным и экономичным: коррекция анемии достигается в те же сроки, что и при внутривенном способе, но за счет применения в 1,5–2 раза меньших доз. В Европе и Азии чаще всего для лечения почечной анемии используют эритропоэтин b (Рекормон®), который на диализе вводят подкожно или внутривенно три раза в неделю. По данным последних исследований, также стало возможно подкожное введение этого препарата однократно в неделю (суммарная недельная доза соответствует таковой при трех инъекциях), что значительно облегчает практическое применение. При этом частота и характер побочных эффектов не отличаются от таковых при стандартном введении эпоэтина бета [45]. Европейское общество нефрологов рекомендует подкожное введение Рекормона® на основании практических и экономических преимуществ (табл. 2). Выделяют фазу коррекции и поддерживающую терапию. Следует помнить о необходимости еженедельного контроля концентрации Нb во время фазы коррекции. При выявлении повышения уровня гемоглобина более 1,3 г/дл за 2–недельный период доза препарата должна быть снижена. Во многих случаях на фоне терапии эритропоэтином возникает необходимость дополнительного введения препаратов железа, учитывая ускоренные процессы эритропоэза. Возникновение резистентности к эритропоэтину также наиболее вероятно объясняется наличием железодефицита, хотя и не исключается весомая роль процессов воспаления. Таким образом, предиктором резистентности к рекомбинантному человеческому эритропоэтину может выступать С–реактивный белок.

Эпоэтин a во многих странах не разрешен для подкожного применения у пациентов с хронической болезнью почек из–за риска развития парциальной клеточной аплазии.

В дополнение к вышесказанному хочется обратить внимание на тот факт, что подавляющее большинство осложнений диабета развиваются на додиализной стадии заболевания. И это важно с точки зрения необходимости как можно более раннего назначения лечения, до наступления терминальной почечной недостаточности.

Заключение

Распространенность анемии увеличена среди пациентов как с 1, так и 2 типом сахарного диабета. Этиология анемии мультифакторна, но наиболее распространенной причиной, вероятно, является недостаточность или неэффективность эритропоэтина. Анемия часто присутствует у пациентов с диабетом, альбуминурией и нормальной функцией почек вследствие повреждения «чувствительного механизма» перитубулярных эритропоэтинпродуцирующих фибробластов. При дальнейшем прогрессировании почечной патологии повреждается и «секреторный механизм», приводящий к более выраженному снижению уровня эритропоэтина и более тяжелой анемии.

Пациенты с диабетом и анемией подвергаются повышенному риску прогрессии как микроваскулярных (ретинопатия, нейропатия и нефропатия), так и макроваскулярных осложнений. Коррекция же анемии замедляет развитие осложнений, улучшает кардиоваскулярный статус, повышает качество жизни пациентов и улучшает прогноз.

Литература

1. Guidelines for Diabetes Care, European Diabetes Policy Group, 1998–1999

2. Van Ypersele de Strihou C. Should anemia in subtypes of CRF patients be managed differently? Nephrol.Dial.Transpl.,1999,14 (Suppl.2), 37–45

3. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на диализе. Методические указания под. Ред. И.И.Дедова и Н.А.Томилиной.2004,62 с.

4. McClellan W.,Aronoff S. Bolton W.et al. The prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease.Curr.Med.Res.Opin.,2004,201501–1510.

5. Добронравов В.А.,Смирнов А.В. Анемия и хроническая болезнь почек. Анемия, 2005,2,2–8.

6. Thomas, M. C. MacIsaac, R. J. Tsalamandris, C. Power, D. & Jerums, G.(2003). Unrecognized anemia in patients with diabetes: A crosssectional survey. Diabetes Care, 26, 1164–1169.

7. Aston, B. C. Muntner, P. Levin, A. Eustace, J. A. & Coresh, J. (2002).Association of kidney function with anaemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994). Archives ofInternal Medicine, 162, 1401– 1408.

8. Bosman, D. R. Winkler, A. S. Marsden, J. T. et al. (2001). Anemia with erythropoietin deficiency occurs early in diabetic nephropathy. DiabetesCare, 24 (3), 495–499.

9. Ishimura E et al (1998) Diabetes mellitus increases the severity of anemia in non–dialyzed patients with renal failure. J Nephrol 11:83–86

10. Kazmi WH et al (2001) Anemia: an early complication of chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis 38:803–812

11. Holland, D. C. & Lam, M. (2000). Predictors of hospitalization and death among pre–dialysis patients: A retrospective cohort study. Nephrology Dialysis Transplantation, 15, 650– 658.

12. Carmargo, J. L. & Gross, J. L. (2004). Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. Journal of Clinical Pathology, 57, 346– 349.

13. Stevens P. O’Donogue D.,Lameire N. Anemia in patients with diabetes: unrecognized, undetected and untreated? Curr.Med.Res.Opin.,2003,19, 395–401.

14/ Lappin, T. (2003). The cellular biology of erythropoietin receptors. Oncologist, 8 (Suppl. 1), 15– 18.

15. Ceriello, A. Giugliano, D. Quatraro, A. et al. (1991). Vitamin E reduction Fisher, J. W. (2003). Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Experimental Biology and Medicine, 228, 1 – 14.

16. Masuda, S. Okano, M. Yamagishi, K. et al. (1994). A novel site of erythropoietin production. Oxygen–dependent production in cultured rat astrocytes. Journal of Biological Chemistry, 269 (30), 19488–19493.

17. Fenjues, E. S. Ochoa, M. S. Gaj–Robenstein, C. et al. (2004). Adenoviral gene transfer of erythropoietin confers cytoprotection to isolated pancreatic islets. Transplantation, 77 (1), 13– 18.

18. Fisher, J. W. (2003). Erythropoietin: Physiology and pharmacology update. Experimental Biology and Medicine, 228, 1 – 14.

19. Bohle, A. Wehrmann, M. Bogenschatz, O. et al. (1991). The pathogenesis of chronic renal failure in diabetic nephropathy. Pathology, Research and Practice, 187, 251–259.

20. Bosman, D. R. Osborne, C. R. Marsden, J. J. MacDougall, I. C. Gardner, W. N. & Watkins, P. J. (2002). Erythropoeitin response to hyperemia in patients with autonomic neuropathy and non–diabetic chronic renal

failure. Diabetic Medicine, 19, 65–69.

21. Hoeldtke, R. D. & Streeten, D. (1993). Treatment of orthostatic hypertension with erythropoietin. New England Journal of Medicine, 329, 611– 615.

22. Jeffrey, R. F. Kendall, R. G. Prabhu, P. Norfolk, D. R. Will, E. J. & Davidson, A. N. (1995). Re–establishment of erythropoietin responsiveness in end–stage–renal failure following renal transplantation. Clinical Nephrology, 44 (4), 241–247.

23. Baynes, K. R. McIntosh, C. & Feher, M. D. (2001). Artifactually low glycated hemoglobin is a potential pitfall in diabetes management: Consider congenital hemolytic anemias. Practical Diabetes International, 18, 103– 106.

24. Schnedl, W. J. Liebminger, A. Roller, R. I. Lipp, R. W. & Krejs, G. J. (2001). Hemoglobin variants and determination of glycated hemoglobin (HbA1c). Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 17, 94– 98.

25. Carmargo, J. L. & Gross, J. L. (2004). Conditions associated with very low values of glycohaemoglobin measured by an HPLC method. Journal of Clinical Pathology, 57, 346– 349.

26. Nakao, T. Matsumoto, H. Okada, T. et al. (1998). Influence of erythropoietin treatment on hemoglobin A1c levels in patients with chronic renal failure on hemodialysis. Internal Medicine, 37, 826– 830.

27. Quio, Q. Keinanen–Kiukaanniemi, S. & Laara, E. (1997). The relationship between hemoglobin levels and diabetic retinopathy. Journal of Clinical Epidemiology, 50, 153–158.

28. David, M. D. Fisher, M. R. Gangnor, R. E. et al. (1998). Risk factors for high–risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Investigative

Ophthalmology and Visual Science, 39 (2), 233– 252.

29. Ueda, H. Yokoyama, H. Ishimura, E. Emoto, M. Morioka, T. Matsumota, N. Fukumoto, S. Miki, T. Inaba, M. & Nishizawa, Y. (2003). Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 26 (5), 1530–1534.

30. Yokoyama, H. Tomonaga, O. Hirayama, M. Ishii, A. Takeda, M. Babazoro, T. Ujihara, U. Takashashi, C. & Omori, Y. (1999).Predictors of the progression of diabetic nephropathy and the beneficial effect of angiotensin–converting enzyme inhibitors in NIDDM. Diabetologia, 40, 405–411.

31. McClellan, W. M. Flanders, W. D. Langston, R. B. Turkovitz, C. & Presley, R. (2002). Anemia and renal insufficiency are independent risk factors for death among patients with congestive heart failure admitted to community hospitals: A population–based study. Journal of the American Society of Nephrology, 13, 1928– 1936.

32. Sharma, R. Francis, D. P. Pitt, B. Poole–Wilson, P. A. Coats, A. J. & Anker, S. D. (2004). Hemoglobin predicts survival in patients with chronic heart failure: A substudy of the ELITE II trial. European Heart Journal, 25 (12), 1021– 1028.

33. Szachniewicz, J. Petruk–Kowalczy, K. J. Majda, J. Kaczmarck, A. Reszuch, K. Kalra, K. Piepoli, M. F. Anker, S. D. Barasia, K. W. & Ponikowski, P. (2003). Anemia is an independent predictor of poor outcome in patients with chronic heart failure. International Journal of Cardiology, 90, 303–308.

34. Lavery, L. A. Van Houtum, W. H. & Armstrong, D. G. (1997). Institutionalization following diabetes–related lower extremity amputation. American Journal of Medicine, 103 (5), 383– 388.

35. Pyamali, A. Becker, T. Simmons, W. P. Johnson, C. A. Premasthian, A. & Becker, B. N. (2003). Increasing hematocrit reduces early post transplant cardiovascular risk in diabetic transplant recipients. Transplantation,

76 (5), 816– 820.

36. Fine, L. G. Bandyopadhay, D. & Norman, J. T. (2000). Is there a common mechanism for the progression of different types of renal disease other than proteinuria? Toward the unifying theme of chronic hypoxia. Kidney International, 57 (Suppl. 75), S22– S26.

37. Grune, T. Sommerburg, O. & Siems, W. G. (2000). Oxidative stress in anemia. Clinical Nephrology, 53 (Suppl. 1), S18– S22.

38. Foley, R. N. Murray, A. M. Li, S. Herzog, C. A. McBean, A. M. Eggers, P. W. & Collins, A. J. (2005). Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement and death in the United States Medicare Population, 1998 to 1999. Journal of the American Society of Nephrology, 16, 489– 495.

39. Collins, A. J. (2003). Anemia management prior to dialysis: Cardiovascular and cost benefit observations. Nephrology, Dialysis, Transplantation, 18 (Suppl. 2), 2 –6.

40. Gouva, C. Nikolopoulos, P. Ioannidis, J. P. A. & Siamopoulos, K. C. (2004). Treating anemia early in renal failure patients slows the decline of renal function: A randomized controlled clinical trial. Kidney International, 66, 753– 760.

41. Moon, C. Krawczyk, M. Ahn, D. Ahmet, I. Park, D. Lakatta, E. G. & Talan, M. I. (2003). Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (20), 11612–11617.

42. Calvillo, L. Latini, R. Kajstura, J. Leri, A. Anversa, P. Ghezzi, P. Salio, M. Cerami, A. & Brines, M. (2003). Recombinant human erythropoietin protects the myocardium from ischemia reperfusion injury and promotes eneficial remodeling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100 (8), 4802– 4806.

43. Parsa, C. J. Kim, J. Riel, R. U. Pascal, C. S. Thompson, R. B. Petrofski, J. A. Matsumoto, A. Stamler, J. S. & Koch, W. J. (2004). Cardioprotective effects of erythropoietin in the reperfused ischemic heart: A potential role for cardiac fibroblasts. Journal of Biological Chemistry, 279 (20), 20655– 20662.

44. Locatelli F. Aljama P. Barany P. Et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol.Dial. Transplant.,2004,19 (Suppl.2),ii1–ii47

45. Милованов Ю.С. Козловская Л.В. Николаев А.Ю. и др. Анемия у больных с хронической почечной недостаточностью: принципы терапии.Леч.врач,2005,10,18–24.