Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в климактерии

М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук

О. Р. Григорян

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины.

Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД второго типа в климактерии

В настоящее время многие врачи негативно относятся к гормональным контрацептивам; это отношение автоматически переносится и на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. И пероральная контрацептивная терапия, и заместительная гормональная терапия включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с прогестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия синтетическими эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, для подавления овуляции, в то время как при заместительной гормональной терапии имеющаяся гормональная недостаточность корректируется только натуральными эстрогенами, которые менее активны, чем синтетические, и имеют совершенно другую структуру. Помимо этого натуральные эстрогены в процессе метаболизма в печени не влияют на микросомальные ферменты, которые участвуют в процессах фибринолиза, гемокоагуляции и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Период менопаузы упрощенно рассматривают как состояние, обусловленное дефицитом гормонов яичников, а заместительную терапию — как лечение, направленное на восстановление пременопаузального гормонального гомеостаза. Лучше всего изучена и чаще всего применяется монотерапия эстрогенами. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами является более физиологичным режимом ЗГТ, однако они могут нивелировать благоприятное действие эстрогенов, особенно на сердечно-сосудистую систему.

Наряду с подавлением овуляции действие избыточного количества эстрогенов приводит к нарушениям метаболизма углеводов. Самым важным их звеном является повышение активности кортикостероидов, приводящее к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически физиологическая заместительная гормональная терапия эстрогенами приводит к улучшению показателей углеводного обмена.

По данным большинства исследований, считается целесообразным использование именно термина «заместительная гормональная терапия», однако необходимо время для формирования как у врачей, так и у самих женщин определенного стереотипа, согласно которому менопауза ассоциировалась бы с заместительной гормональной терапией.

Общеизвестно, что на пациенток сильное влияние оказывает как популярная литература, так и точка зрения врача, делающего акцент на возможные отрицательные эффекты ЗГТ. Создается впечатление, что, несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств. Страх перед онкологическими заболеваниями затрудняет преодоление стереотипа: климактерический синдром — неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.

Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД II типа, к заместительной терапии является, во-первых, разобщенность в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, а во-вторых, распространенное как среди пациентов, так и среди врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Помимо этого на пациенток, больных СД II типа, огромную роль оказывает отрицательное отношение к заместительной гормональной терапии родственников и друзей. Определенное значение имеет также возраст, уровень образования и жизненная позиция самой больной.

Обучение женщин с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа в школах по менопаузе позволяет добиться психосоциальной адаптации к проводимой заместительной гормональной терапии.

Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом второго типа

Частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Сахарный диабет гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин (Дедов И. И. Сунцов Ю. И.).

У женщин с сахарным диабетом второго типа начало климактерия приходится на 48-49 лет, менопауза наступает в 49-50 лет, то есть на два — три года раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляет 38-39 лет, а длительность климактерического синдрома — 3,5-4 года. У большинства больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегетососудистого характера. Длительность климактерического синдрома без лечения посредством ЗГТ в среднем составляет два — четыре года. При этом у 62% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.

У женщин с сахарным диабетом второго типа на первый план выступают жалобы вазомоторного и эмоционально-психического характера, что, по-видимому, обусловлено уже имеющейся висцеральной нейропатией и лабильностью вегетативной нервной системы. Наиболее часто выявляются жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение, депрессию, раздражительность. При этом 99% пациенток жалуются на сниженное либидо и 29% — на сухость кожи и выпадение волос. На втором месте — урогенитальные нарушения, в основе которых лежит длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. Что касается поздних обменных нарушений, то сердечно-сосудистые заболевания выявляются у 69% женщин; остеопения у женщин в фазе пременопаузы — в 33,3% случаев, у женщин в фазе постменопаузы — в 50% случаев. В остальном течение климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, и у здоровых женщин мало чем различаются.

Урогенитальные нарушения в климактерии при сахарном диабете второго типа

По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД II типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% — на диспареунию; 45,7% — на цистальгию и примерно 30% — на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД второго типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета; длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции.

Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна и в периуретральных мышцах. Указанные процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным настроем влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии

В настоящее время общепринятыми считаются следующие положения по использованию ЗГТ.

1. Использование натуральных эстрогенов и их аналогов.

2. Назначение физиологических (малых) доз эстрогенов, которые соответствуют концентрации эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин.

3. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами, которое позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

4. Назначение женщинам, перенесшим гистерэктомию, монотерапии эстрогенами (эстрадиол) прерывистыми курсами.

5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии составляет 5-7 лет; именно этот временной период требуется для обеспечения профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В клинической практике наиболее распространен пероральный метод назначения заместительной гормональной терапии в постменопаузе, о котором лучше осведомлены и пациентки, и врачи. Это связано также с простотой и дешевизной метода.

К настоящему времени представлено лишь несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе, составляющей 0,625 мг/день, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом второго типа. Половина из них свидетельствует об улучшении углеводного обмена, другая — об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Вместе с тем гипергликемизирующий эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности их применения и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности. Однако, по данным наших исследований, пероральное использование b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность.

Эстрогены

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и парентеральный. У этих методов есть два важных отличия (рис. 3).

1. Натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте. Перорально назначенные эстрогены подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.

2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней в меньших дозах, и соответственно уменьшается терапевтический эффект, так как исключается их первичный метаболизм в печени.

Конъюгированные эстрогены (премарин) получают из мочи жеребых кобыл. Они представляют собой смесь нескольких эстрогенных субстанций: эстрона и эквиллина. В США более 30 лет используются конъюгированные эстрогены. В Европе чаще используется эстрадиол, эстрадиола валерат.

Эстриол и эстриола сукцинат дают выраженный кольпотропный эффект и широко используются при урогенитальных расстройствах. Однако эстриол дает слабый системный эффект.

Этинилэстрадиол, входящий в состав оральных контрацептивов, не рекомендуется для ЗГТ в постменопаузе из-за возможных побочных реакций.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мази) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

Прогестагены (гестагены и прогестины)

При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в пери- и постменопаузе является обязательным циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.

Установлено, что для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, нежели ежедневная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10-12 дней — практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеиды.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время установлено, что левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинрезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать то же влияние, что и при монотерапии, однако в этом случае выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Однако, по данным отдельных авторов, при лечении больных с СД второго типа не отмечено отрицательного влияния ЗГТ на углеводный обмен при использовании эстроген-гестагенных препаратов, в состав которых входит медроксипрогестерона ацетат, в течение трех месяцев. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата.

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ЗГТ с учетом показаний и противопоказаний от врачей требуется наличие базовых знаний.

Для женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются трисеквенс и фемостон.

Трисеквенс — трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 17-b-эстрадиола; затем 10 дней 17-b-эстрадиола 2 мг + норэтистерона ацетата 1 мг; затем 6 дней 17-b-эстрадиола 1 мг.

Фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего — дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используется препарат клиогест.

Клиогест является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входят 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата.

У женщин, перенесших гистерэктомию, а также в сочетании с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора является эстрофем — эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-b-эстрадиол.

Препарат дюфастон выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений; его прием не ухудшает инсулинорезистентность. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ перечислены ниже.

1. Монотерапия эстрогенами — используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа, оптимальным является использование следующих препаратов: эстрофем (17-b-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней; при чрескожном пути введения — дерместрил и климара.

2. Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования препаратов трисеквенс и клиогест у женщин в возрасте 42-56 лет, страдающих КС на фоне СД II типа. Более 92% больных к концу третьего месяца от начала лечения отмечают исчезновение вазомоторных и эмоционально-психических нарушений, повышение либидо. К этому времени достоверно снижается базальный уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) с 8,1±1,4%, до 7,6±1,4%, а снижение массы тела на фоне ЗГТ составляет в среднем 2,2 кг к концу третьего месяца лечения.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом второго типа и гипертриглицеридемией составляют группу риска ИБС. Назначение им алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол таким действием не обладает. Эффект эстрогенов также связан со способом их введения: при чрескожном введении, когда отсутствует прохождение препаратов через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в постменопаузальной фазе целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг/г) и свечей (0,5 мг).

Овестин выпускается в различных формах (таблетки, мазь, вагинальные суппозитории). Активное вещество — эстриол. Не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома.

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1с), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД II типа, необходимости уменьшения в рационе доли жиров животного происхождения и обязательной дозированной физической нагрузке; во-вторых, благотворное влияние оказывает снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД II типа, свидетельствует о низком проценте побочных явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных.

Исходя из вышеизложенного, важно отметить, что информация о развитии менопаузы должна быть включена в программу обучения женщин, больных СД II типа. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий у данной категории женщин не снижено по крайней мере на 20%, то неизбежно повышение массы тела. При отсутствии дозированной физической нагрузки и снижения в рационе больной СД II типа жиров животного происхождения, естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и увеличению дозы сахаропонижающих препаратов.

По мере того как женщина, страдающая сахарным диабетом, стареет, ЗГТ может предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, купировать проявления климактерического синдрома и урогенитальных нарушений.

Поэтому больным, страдающим климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа, следует рекомендовать проведение заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав прогестагеновый компонент в виде дидрогестерона, норэтистерона ацетата. При наличии у женщины отягощенного гинекологического анамнеза (миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз) целесообразнее использовать препараты, гестагенным компонентом которых является норэтистерона ацетат, так как именно он обладает наибольшей активностью в отношении секреторной трансформации эндометрия.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам, владеющим навыками самоконтроля, с нормальной массой тела, в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Необходимые исследования перед назначением ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

  • Изучение анамнеза с учетом противопоказаний
  • Исследование гениталий — УЗИ органов малого таза
  • Исследование молочных желез, маммография
  • Онкоцитология
  • Измерение АД, роста, массы тела, факторов коагуляции, уровня холестерина крови
  • Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)
  • Измерение уровня гликемии в течение суток
  • Консультация окулиста, невропатолога, нефролога

У женщин, которым проводится гормонотерапия каждые три месяца, необходим контроль АД, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ЗГТ

Противопоказания к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

  • Гормонозависимые опухоли матки и молочных желез
  • Маточные кровотечения неясного генеза
  • Острый тромбофлебит
  • Острая тромбоэмболическая болезнь
  • Тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов в анамнезе
  • Почечная и печеночная недостаточность
  • Меланома
  • Менингиома
  • Декомпенсация основного заболевания
  • Выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета второго типа (диабетических микроангиопатий — диабетическая ретинопатия, нефропатия; диабетических макроангиопатий — наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения)

Требуется осторожность при наличии заболеваний, на течении которых может отразиться задержка жидкости (астма, мигрень, эпилепсия), а также при эндометриозе, бессимптомной миоме матки малых размеров, указаниях на желтуху беременных в анамнезе