ОРВИ и грипп

Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом

Сахарный диабет (СД), по определению И. И. Дедова, — системное гетерогенное заболевание, обусловленное абсолютным (1-й тип) или относительным (2-й тип) дефицитом инсулина, который вначале вызывает нарушение углеводного обмена, а затем всех видов обмена веществ, что в итоге приводит к поражению всех функциональных систем организма (1998).

За последние годы СД признан всемирной неинфекционной патологией. Каждое десятилетие число людей, заболевших СД, увеличивается практически в два раза. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 1994 г. во всем мире количество больных СД составляло около 110 млн, в 2000 г. около 170 млн, в 2008 г. — 220 млн, и предполагают, что к 2035 году это число превысит 300 млн человек. В Российской Федерации по данным Государственного регистра в 2008 году зарегистрировано около 3 млн пациентов с СД 2-го типа [1].

Во время течения заболевания могут возникать как острые, так и поздние сосудистые осложнения. Частота острых осложнений, к которым относятся гипогликемические и гипергликемические коматозные состояния, в последние годы значительно снизилась благодаря совершенствованию терапии диабета. Смертность больных от таких осложнений не превышает 3%. Увеличение продолжительности жизни больных СД выдвинуло на первый план проблему поздних сосудистых осложнений, которые создают угрозу ранней инвалидизации, ухудшают качество жизни больных и сокращают ее продолжительность. Сосудистые осложнения определяют статистику заболеваемости и смертности при диабете. Патологические изменения сосудистой стенки нарушают проводниковую и демпфирующую функции сосудов.

СД и артериальная гипертония (АГ) — две взаимосвязанные патологии, которые обладают мощным взаимоусиливающим повреждающим действием, направленным сразу на несколько органов-мишеней: сердце, почки, сосуды мозга и сетчатки.

Примерно 90% популяции больных диабетом имеют СД 2-го типа (инсулинонезависимый), более 80% пациентов с СД 2-го типа страдают от АГ. Сочетание СД и АГ приводит к ранней инвалидизации и смерти больных. АГ осложняет течение как СД 1-го типа, так и СД 2-го типа. Коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей при лечении СД [2].

Причины развития артериальной гипертонии при СД

Механизмы развития АГ при СД 1-го и 2-го типа различаются.

При СД 1-го типа АГ является следствием диабетической нефропатии — 90% среди всех других причин повышения давления. Диабетическая нефропатия (ДН) — понятие собирательное, объединяющее различные морфологические варианты поражения почек при СД, в том числе артериосклероз почечной артерии, инфекцию мочевых путей, пиелонефрит, папиллярный некроз, атеросклеротический нефроангиосклероз и др. Единой классификации не существует. Микроальбуминурия (ранняя стадия ДН) выявляется у больных СД 1-го типа с длительностью болезни менее 5 лет (по данным исследований EURODIAB), а повышение АД отмечается, как правило, спустя 10–15 лет от дебюта СД [4].

Процесс развития ДН можно представить в виде взаимодействия между пусковой причиной, факторами прогрессирования и «медиаторами» прогрессирования.

Пусковым фактором является гипергликемия. Это состояние оказывает повреждающее воздействие на микроциркуляторное русло, в том числе на сосуды клубочков. В условиях гипергликемии активируется ряд биохимических процессов: неферментное гликозилирование белков, в результате которого нарушаются конфигурации белков базальной мембраны капилляров (БМК) клубочка и мезангия, происходит потеря зарядо- и размероселективности БМК; нарушается полиоловый путь обмена глюкозы — превращение глюкозы в сорбитол при участии фермента альдозоредуктазы. Этот процесс преимущественно происходит в тех тканях, которые не требуют присутствия инсулина для проникновения глюкозы в клетки (нервные волокна, хрусталик, эндотелий сосудов и клетки почечных клубочков). В результате в этих тканях накапливается сорбитол, и истощаются запасы внутриклеточного миоинозитола, что приводит к нарушению внутриклеточной осморегуляции, отеку ткани и развитию микрососудистых осложнений. Также к этим процессам относится прямая глюкозотоксичность, связанная с активацией фермента протеинкиназы С, что приводит к повышению проницаемости стенок сосудов, ускорению процессов склерозирования тканей, нарушению внутриорганной гемодинамики.

Гиперлипидемия является другим пусковым фактором: как для СД 1-го типа, так и для СД 2-го типа наиболее характерными нарушениями липидного обмена являются накопление в сыворотке крови атерогенного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Доказано, что дислипидемия оказывает нефротоксичное действие. Гиперлипидемия вызывает повреждение эндотелия капилляров, повреждение базальной мембраны клубочков, пролиферацию мезангия, что влечет за собой гломерулосклероз и как следствие протеинурию.

Результатом воздействия этих факторов является прогрессирование эндотелиальной дисфункции. При этом нарушается биодоступность оксида азота за счет уменьшения его образования и увеличения разрушения, снижения плотности мускариноподобных рецепторов, активация которых приводит к синтезу NO, повышению активности ангиотензин-превращающего фермента на поверхности эндотелиальных клеток, катализирующего превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также к выработке эндотелина I и других вазоконстрикторных субстанций. Увеличение образования ангиотензина II приводит к спазму эфферентных артериол и повышению соотношения диаметра приносящей и выносящей артериол до 3–4:1 (в норме этот показатель составляет 2:1), и, в результате, развивается внутриклубочковая гипертензия. К эффектам ангиотензина II также относится стимуляция констрикции мезангиальных клеток, вследствие чего снижается скорость клубочковой фильтрации, повышается проницаемость гломерулярной базальной мембраны, а это, в свою очередь, способствует возникновению сначала микроальбуминурии (МАУ) у больных СД, а затем выраженной протеинурии. Белок откладывается в мезангии и интерстициальной ткани почек, активируются факторы роста, пролиферации и гипертрофии мезангия, возникает гиперпродукция основного вещества базальной мембраны, что ведет к склерозу и фиброзу почечной ткани [3].

Веществом, которому отводится ключевая роль в прогрессировании как почечной недостаточности, так и АГ при СД 1-го типа, является именно ангиотензин II. Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в тысячи раз превышает его содержание в плазме. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Высокая активность почечного ангиотензина II вызывает развитие внутриклубочковой гипертензии, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани. Одновременно ангиотензин II оказывает повреждающее воздействие и на другие ткани, в которых высока его активность (сердце, эндотелий сосудов), поддерживая высокое АД, вызывая процессы ремоделирования сердечной мышцы и прогрессирование атеросклероза. Развитию артериосклероза и атеросклероза также способствует воспаление, повышение кальциево-фосфорного продукта и окислительный стресс [5].

При СД 2-го типа развитие АГ в 50–70% случаев предшествует нарушению углеводного обмена. Эти больные долгое время наблюдаются с диагнозом «эссенциальная гипертония» или «гипертоническая болезнь». Как правило, они имеют избыточную массу тела, нарушения липидного обмена, позже у них появляются признаки нарушенной толерантности к углеводам (гипергликемия в ответ на нагрузку глюкозой), которые затем у 40% больных преобразуются в развернутую картину СД 2-го типа. В 1988 г. G. Reaven предположил, что в основе развития всех перечисленных нарушений (АГ, дислипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к углеводам) лежит единый патогенетический механизм — нечувствительность периферических тканей (мышечной, жировой, клеток эндотелия) к действию инсулина (так называемая инсулинорезистентность). Этот симптомомкомплекс получил название «синдром инсулинорезистентности», «метаболический синдром» или «синдром Х». Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, которая долгое время может поддерживать нормальный углеводный обмен. Гиперинсулинемия в свою очередь запускает целый каскад патологических механизмов, ведущих к развитию АГ, дислипидемии и ожирению. Взаимосвязь гиперинсулинемии и АГ настолько прочна, что при выявлении у больного высокой концентрации инсулина плазмы можно прогнозировать развитие у него в скором времени АГ [8].

Гиперинсулинемия обеспечивает повышение уровня АД посредством нескольких механизмов:

- инсулин повышает активность симпатоадреналовой системы;

- инсулин повышает реабсорбцию натрия и жидкости в проксимальных канальцах почек;

- инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что сужает их просвет;

- инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточное содержание Na+ и Са++ и повышая чувствительность сосудов к воздействию вазоконстрикторов.

Таким образом, АГ при СД 2-го типа является частью общего симптомокомплекса, в основе которого лежит инсулинорезистентность.

Что же вызывает развитие самой инсулинорезистентности, остается не ясным. Результаты исследований конца 90-х годов предполагают, что в основе развития периферической инсулинорезистентности лежит гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы. Ангиотензин II в высоких концентрациях конкурирует с инсулином на уровне субстратов инсулиновых рецепторов (IRS 1 и 2), тем самым блокируя пострецепторную передачу сигнала от инсулина на уровне клеток. С другой стороны, имеющаяся инсулинорезистентность и гиперинсулинемия активируют АТ1-рецепторы ангиотензина II, приводя к реализации механизмов развития АГ, хроническим заболеваниям почек и атеросклерозу.

Таким образом, как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа основную роль в развитии АГ, сердечно-сосудистых осложнений, почечной недостаточности и прогрессировании атеросклероза играет высокая активность ренин-ангиотензиновой системы и ее конечного продукта — ангиотензина II.

Клинические особенности АГ при СД

Отсутствие ночного снижения уровня АД

Суточное мониторирование АД у здоровых людей выявляет колебания значений АД в разное время суток. Максимальный уровень АД отмечается в дневные часы, а минимальный — во время сна. Разница между дневными и ночными показателями АД должна составлять не менее 10%. Суточные колебания АД зависят от активности симпатической и парасимпатической нервной системы. Однако в ряде случаев нормальный суточный ритм колебаний АД может нарушиться, что приводит к неоправданно высоким значениям АД в ночные часы. Если у больных с АГ сохраняется нормальный ритм колебаний уровня АД, то таких больных относят к категории «дипперов» (dippers). Те же больные, у которых отсутствует снижение АД во время ночного сна, относятся к категории «нон-дипперов» (nondippers).

Обследование больных СД, имеющих АГ, показало, что большинство из них относится к категории «нон-дипперов», т. е. у них отсутствует нормальное физиологическое снижение уровня АД в ночное время. По всей видимости, эти нарушения обусловлены поражением автономной нервной системы (автономной полинейропатией), утерявшей способность регулировать сосудистый тонус.

Такой извращенный суточный ритм АД сопряжен с максимальным риском развития сердечно-сосудистых осложнений как для больных СД, так и без диабета.

Гипертония положения с ортостатической гипотонией

Это нередкое осложнение, наблюдаемое у больных СД, существенно затрудняет диагностику и лечение АГ. При этом состоянии определяется высокий уровень АД в положении лежа и его резкое снижение при переходе больного в положение сидя или стоя.

Ортостатические изменения АД (так же как и извращение суточного ритма АД) связаны с характерным для СД осложнением — автономной полинейропатией, вследствие которой нарушается иннервация сосудов и поддержание их тонуса. Заподозрить наличие ортостатической гипотонии можно по типичным жалобам больного на головокружение и потемнение в глазах при резком подъеме с кровати. Для того чтобы не пропустить развитие этого осложнения и правильно подобрать антигипертензивную терапию, уровень АД у больных СД всегда необходимо измерять в двух положениях — лежа и сидя.

Гипертония на белый халат

В некоторых случаях у пациентов отмечается повышение АД только в присутствии врача или медицинского персонала, производящего измерение. При этом в спокойной домашней обстановке уровень АД не выходит за пределы нормальных значений. В этих случаях говорят о так называемой гипертонии на белый халат, которая развивается чаще всего у лиц с лабильной нервной системой. Нередко такие эмоциональные колебания АД приводят к гипердиагностике АГ и неоправданному назначению антигипертензивной терапии, в то время как наиболее эффективным средством может оказаться легкая седативная терапия. Диагностировать гипертонию на белый халат помогает метод амбулаторного суточного мониторирования АД.

Феномен гипертонии на белый халат имеет клиническое значение и требует более глубокого изучения, поскольку не исключено, что у таких пациентов имеется высокий риск развития истинной АГ и, соответственно, более высокий риск развития сердечно-сосудистой и почечной патологии [1].

ДН в течение последнего десятилетия в США и ряде стран Европы и Азии вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе и третье места заболевания почек другой этиологии.

При СД выделяют пять стадий поражения почек.

Первая стадия, доклиническая, которая характеризуется появлением первых функциональных изменений в работе почек, которые клинически никак не проявляются (АД в норме, общий анализ мочи в норме, нормоальбуминурия). Специальными методами обследования обнаруживаются: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) больше 140 мл/мин, увеличение скорости кровотока в клубочках, повышение клубочкового внутрикапиллярного гидравлического давления, повышение проницаемости базальной мембраны клубочков, нормоальбуминурия (до 30 мг/сут). При ультразвуковом исследовании увеличение размеров почек, которое позволяет заподозрить патологический процесс. Указанные изменения имеют компенсаторный характер в ответ на хроническую гипергликемию и обратимы при тщательной коррекции уровня глюкозы в крови.

При второй стадии — начальные структурные изменения проявляются утолщением гломерулярной базальной мембраны, расширением мезангиального матрикса, эти изменения при СД 1-го типа наступают, как правило, через пять лет после дебюта заболевания. Эта стадия также относится к бессимптомным (латентным). Экскреция белка с мочой и уровень АД по-прежнему остаются в пределах нормальных значений; СКФ и почечный кровоток повышены, как и на стадии гиперфункции. Однако постепенно почечная ткань начинает претерпевать первые структурные изменения.

Третья стадия — стадия МАУ. Появление МАУ служит первым достоверным маркером развивающейся ДН, указывающим на скорое появление протеинурии. При СД 1-го типа МАУ появляется обычно не ранее, чем через 5–7 лет от начала заболевания; при СД 2-го типа она может быть выявлена при первом обращении больного к врачу. При этой стадии также наблюдается: АД выше нормы на 10–15%, ретинопатия у 20–50% больных, периферическая полинейропатия у 30–50% больных, СКФ повышена, почечный кровоток повышен, гипертрофия почек, гипертрофия клубочков и канальцев, утолщение базальной мембраны капилляров, увеличение мезангиального матрикса более чем на 20% от объема клубочка. Важна эта стадия тем, что если у больного выявляется МАУ, то при отсутствии должного лечения вероятность развития протеинурии через 5–8 лет составляет 80%. Также при появлении МАУ начинается постепенное повышение уровня АД, приводящее к АГ и развитию сердечно-сосудистых осложнений (гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца (ИБС)) [6].

Стадия клинически выраженной ДН сопровождается протеинурией, прогрессированием морфологических изменений, в том числе формирующимися гиалинозом артериол, тубулоинтерстициальным фиброзом, и возникает обычно через 10–15 лет от дебюта СД. Для этой стадии характерно повышение экскреции альбумина с мочой более 200 мг/мин, или 300 мг/сут. Впервые в общем анализе мочи начинает определяться сначала следовая транзиторная, а затем постоянная протеинурия. Также наблюдается: ретинопатия у 100% больных, периферическая полинейропатия у 100% больных, АД повышено у 80–90% больных, гиперлипидемия у 60–80 больных, ИБС у 50–70% больных, СКФ на этой стадии нормальная или снижена, почечный кровоток нормальный или снижен, содержание креатинина, мочевины, калия в сыворотке крови в норме. Изменения со стороны почечной ткани: утолщение базальной мембраны капилляров, увеличение мезангиального матрикса более чем на 40% от объема клубочка, склероз 30–50% клубочков, артериологиалиноз, тубулоинтерстициальный фиброз. С момента появления протеинурии неуклонно снижается СКФ — в среднем на 1 мл/мин в месяц, что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности через 5–7 лет. Факторы, ускоряющие развитие хронической почечной недостаточности, уже установлены: дебют диабета в пубертатном возрасте, наследственная отягощенность по СД, АГ, высокая протеинурия, гиперлипидемия, наличие отечного синдрома. Функциональные и структурные изменения почек на этой стадии ДН необратимы [7].

Терминальная стадия — развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), лечение которой при III–IV степени требует почечной заместительной терапии. Выраженное снижение фильтрационной функции почек приводит к нарастанию концентрации в крови токсичных азотистых шлаков.

Биохимическими маркерами сниженной СКФ являются повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гиперкалиемия и гиперфосфатемия. Также на этой стадии наблюдается: протеинурия у 100% больных, ретинопатия у 100% больных, потеря зрения у 30–40% больных, повышение АД у 90–100% больных, дислипидемия у 80–100% больных, ИБС у 80–100% больных, склероз более 80–90% клубочков, артериологиалиноз, тубулоинтерстициальный фиброз. На стадии ХПН появляются специфические симптомы: почечная анемия вследствие нарушения синтеза эритропоэтина в почках (нормохромная, нормоцитарная), почечная остеодистрофия (для ХПН характерны гиперфосфатемия и гипокальциемия, которые стимулируют секрецию паратгормона, приводят к гиперплазии паращитовидных желез и развитию вторичного гиперпаратиреоза).

Перед нефрологами и диабетологами стоит задача — своевременная диагностика диабетических осложнений на тех стадиях, которые еще обратимы, проведение адекватных профилактических и лечебных мероприятий.

Бесспорен тот факт, что предотвращение осложнений снизит риск сердечно-сосудистой патологии.

При решении вопроса о замедлении прогрессирования почечной патологии возникает вопрос об оптимальном уровне АД. Считалось, что на стадии ХПН, когда 90% клубочков склерозировано, требуется поддержание более высоких цифр системного АД для обеспечения адекватной перфузии почек и сохранения остаточной фильтрационной функции. Однако анализ результатов последних исследований показал, что значения АД, превышающие 120 и 80 мм рт. ст. даже на стадии ХПН только ускоряют прогрессирование почечной патологии. Следовательно, как на самых ранних стадиях поражения почек, так и на стадии ХПН, для замедления темпов прогрессирования ДН требуется поддержание АД на уровне, не превышающем 120 и 80 мм рт. ст.

Следует также учитывать, до каких значений безопасно снижать диастолическое давление при СД. В 1997 г. завершилось крупное исследование HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), целью которого было определить, какой же уровень АДд необходимо поддерживать для достижения минимальной сердечно-сосудистой патологии и смертности. В исследование было включено почти 19 000 больных, из них 1501 больной СД с АГ. В этом исследовании было показано, что оптимальный уровень АДд, при котором наблюдалось наименьшее число сердечно-сосудистых катастроф, соответствовал 83 мм рт. ст. Снижение АДд до этого уровня сопровождалось уменьшением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний на 30%, а у больных СД — почти на 50%. Даже более интенсивное снижение АДд до 70 мм рт. ст. у больных СД сопровождалось снижением смертности этих больных от ИБС.

Роль генетических факторов в развитии ДН

Частота развития ДН в первую очередь зависит от качества компенсации СД: чем хуже показатели углеводного обмена, тем чаще развивается ДН. Однако 20% больных невосприимчивы к токсическому воздействию гипергликемии. Именно эти больные, даже при плохой компенсации углеводного обмена, не страдают от ангиопатий. В то же время примерно 5% больных страдают от микроангиопатии даже при непродолжительном воздействии умеренной гипергликемии. Анализируя данные факты, возможно предположить, что имеются генетические факторы, обеспечивающие большую или меньшую восприимчивость микрососудистого русла органов-мишеней к воздействию метаболических факторов.

Поиски генетической предрасположенности к развитию ДН базируются на различных гипотезах. Часть ученых полагает, что некий конкретный ген, который называют ген-кандидат, может обусловливать высокую чувствительность к развитию ДН. В табл. 1 представлены две основные группы генетических факторов: в первую включены гены-кандидаты, определяющие АГ, а во вторую — ответственные за пролиферацию мезангиума и последующий склероз клубочков с развитием известного синдрома узелкового гломерулосклероза [9].

Диагностика ДН

Для диагностики нефропатии при СД разработаны обязательные и дополнительные методы обследования.

К обязательным методам относятся следующие:

Исследование СКФ. СКФ является наиболее объективной величиной, характеризующей функцию почек. В норме она составляет от 80 до 100 мл/мин. Она может определяться по клиренсу (очищению) креатинина или по расчетным математическим формулам — формуле Кокрофта или MDRD.

Для расчета СКФ необходимо первоначальное определение уровня креатинина крови. В последнее время все чаще стали использовать методику определения СКФ по формуле Кокрофта, которая дает более точные результаты, особенно на III и последующих стадиях течения хронической болезни почек (ХБП) (табл. 2).

Данный метод не применяется при острой почечной недостаточности, у детей (меньше 18 лет), а также у людей с мышечной дистрофией или ампутированными конечностями.

Исследование МАУ. В норме экскретируется не более 30 мг альбумина в сутки, что эквивалентно концентрации альбумина менее 20 мг/л в разовом анализе мочи. При появлении протеинурии экскреция альбумина с мочой превышает 300 мг/сутки, поэтому диапазон МАУ составляет от 30 до 300 мг/сутки или от 20 до 200 мкг/мин. Появление у больного с СД постоянной МАУ свидетельствует о скором развитии (в течение ближайших 5–7 лет) выраженной стадии ДН. Существуют различные методы экспресс-диагностики МАУ: тест-полоски для мочи Micral-Test (Boehringer Mannheim, Германия), абсорбирующие таблетки Micro-Bumintest (Bayer, Германия) и другие. Используя эти методы, можно быстро, в течение 5 мин, с достаточной степенью точности определить наличие в моче микроконцентраций альбумина. Если при разовом анализе мочи неоднократно выявляется концентрация альбумина более 20 мг/л, то требуется исследование суточной мочи. При выявлении в моче, собранной за сутки, концентрации альбумина более 30 мг, и подтверждении этого значения в последующих анализах мочи, повторенных через 6 и 12 недель, следует выставлять диагноз начинающейся ДН и начинать превентивное лечение. Однако следует иметь в виду, что экскреция альбумина с мочой может повышаться после интенсивных физических нагрузок, при инфекции мочевыводящих путей и застойной сердечной недостаточности.

Исследование протеинурии. Протеинурия — это экскреция белка с мочой в количествах, определяемых рутинными методами в общем анализе мочи. Появление протеинурии свидетельствует о склерозе 50–70% клубочков. При этом наблюдается прогрессивное повышение уровня системного АД и снижение СКФ. Для скрининга протеинурии используют диагностические тест-полоски. Однако следует учитывать, что при исследовании этим методом возможны ошибки. Для точного определения потери белка с мочой необходимо исследование протеинурии в моче, собранной за сутки.

Скрининг ДН на различных стадиях ее развития. При отсутствии протеинурии необходимо исследовать наличие МАУ:

- у больных СД 1-го типа;

- не реже двух раз в год спустя 5 лет от начала заболевания (при дебюте диабета после пубертата);

- не реже двух раз в год с момента установления диагноза диабета в возрасте до 12 лет;

- у больных СД 2-го типа;

- не реже двух раз в год с момента установления диагноза диабета.

При наличии протеинурии необходимо исследовать:

- скорость нарастания протеинурии (в суточной моче);

- скорость снижения СКФ (по формуле Кокрофта или MDRD);

- скорость нарастания гипертензии;

- гемограмму, показатели электролитов крови (калия, натрия, фосфатов, кальция).

Все перечисленные исследования проводить не реже 1 раза в 4–6 месяцев.

Профилактика и лечение ДН в зависимости от ее стадии

При нормальной экскреции альбумина с мочой:

Тщательная коррекция углеводного обмена:

стремиться к поддержанию уровня гликозилированного гемоглобина (НВА1) не более 7–7,5%.

При наличии МАУ:

1. Тщательная коррекция углеводного обмена:

- режим интенсифицированной инсулинотерапии при инсулинозависимом СД (ИЗСД) и перевод на инсулинотерапию больных инсулинонезависимым СД (ИНСД) в случае плохой компенсации при приеме пероральных сахароснижающих средств.

2. Коррекция АД:

- начинать гипотензивную терапию при повышении АД более 140/90 мм рт. ст. цель — 130/80 мм рт. ст.;

- среди антигипертензивных средств предпочтительнее назначать терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента — Капотен (каптоприл), Ренитек (эналаприл), Тритаце (рамиприл), поскольку эти препараты обладают не только высокой гипотензивной активностью, но и специфическим нефропротективным эффектом;

- избегать назначения неселективных бета-блокаторов (типа Обзидана и Анаприлина (пропранолол)) и тиазидовых диуретиков (типа Гипотиазида (гидрохлоротиазид)) особенно у больных ИНСД, получающих таблетированные сахароснижающие средства, поскольку эти препараты ухудшают углеводный и липидный обмен.

3. Коррекция внутрипочечной гемодинамики:

- ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (даже при нормальном уровне АД), блокаторы рецепторов ангиотензина II.

При наличии протеинурии:

1. Коррекция углеводного обмена.

2. Коррекция АД с предпочтительным назначением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (см. выше).

3. Малобелковая диета:

- рекомендуется ограничивать потребление животного белка в диете до 0,6–0,7 г/кг массы тела (в среднем до 40 г белка/сутки). Допустимо расширение углеводного рациона для покрытия энергозатрат. Диета больного должна составляться при участии диетолога.

4. Коррекция липидного обмена:

- нарастание протеинурии, как правило, сопровождается развитием гиперлипидемии с преобладанием атерогенных фракций липидов, в связи с чем рекомендуется соблюдать гиполипидемическую диету. При повышении общего холестерина более 6,5 ммоль/л (норма до 5,2) и триглицеридов сыворотки более 2,2 ммоль/л (норма до 2,83) рекомендуется присоединение лекарственных средств, нормализующих липидный спектр крови (фибраты, ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А редуктазы — Мевакор (ловастатин), Правахол (правастатин) и др.).

На стадии ХПН:

- у больных ИЗСД при прогрессировании ХПН суточная потребность в инсулине резко снижается (вследствие угнетения активности почечной инсулиназы, метаболизирующей инсулин). В связи с этим возрастает частота гипогликемических состояний, что требует снижения дозы инсулина;

- у больных ИНСД, получающих терапию пероральными сахароснижающими средствами, при развитии ХПН рекомендуется перевод на инсулинотерапию, поскольку большинство этих препаратов метаболизируется и выводится почками. Исключение составляет препарат Глюренорм (гликвидон), экскретируемый через билиарный тракт, что позволяет его использовать у больных с начальной стадией ХПН (креатинин сыворотки крови не более 200 мкмоль/л);

- при повышении креатинина сыворотки крови более 200 мкмоль/л (или 2,2 мг%) возникает необходимость в курации больных совместно с нефрологом для решения вопроса о тактике консервативного лечения таких больных;

- при повышении креатинина сыворотки крови более 500 мкмоль/л (или 5,5 мг%) решается вопрос о подготовке пациентов к экстракорпоральным методам лечения (гемодиализ, перитонеальный диализ), а позже к трансплантации почки.

Выбор антигипертензивного препарата при СД

Выбор антигипертензивной терапии у больных СД непрост, поскольку это заболевание накладывает целый ряд ограничений к применению того или иного лекарственного средства, учитывая спектр его побочных действий и, прежде всего, воздействие на углеводный и липидный обмен. При выборе оптимального антигипертензивного препарата при СД необходимо учитывать сопутствующие сосудистые осложнения [10].

Диуретики

Применение препаратов этой группы у больных СД вполне оправдано, учитывая наблюдаемую задержку натрия и жидкости у больных как ИЗСД, так и ИНСД.

Однако тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) повышают уровни глюкозы натощак и концентрацию гликозилированного гемоглобина, а также нарушают толерантность к пероральной и внутривенной нагрузке глюкозой. Предполагаемые механизмы нарушения толерантности к глюкозе при лечении тиазидными диуретиками включают уменьшение секреции инсулина и снижение чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность). Кроме того, использование тиазидных диуретиков способно увеличить риск возникновения СД у лиц пожилого и старческого возраста. По данным 10-летнего исследования, тиазидные диуретики повышают риск развития СД 2-го типа независимо от других факторов риска. Наконец, по данным ретроспективного исследования, тиазидные диуретики ускоряют развитие ДН у больных СД с АГ [11].

Бета-блокаторы

Как и тиазидные диуретики, бета-блокаторы обладают спектром нежелательных метаболических эффектов: нарушают толерантность к углеводам, повышают инсулинорезистентность, обладают гиперлипидемическим эффектом. В основном, все метаболические эффекты бета-блокаторов связаны с блокадой бета2-адренорецепторов. Интересно, что бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают незначительное влияние на углеводный обмен [12].

Создание селективных бета-блокаторов во многом позволило преодолеть нежелательные метаболические эффекты этой группы препаратов. Тем не менее, важно помнить, что при увеличении дозы кардиоселективного бета-блокатора эффект кардиоселективности «теряется». Не рекомендуется назначать бета-блокаторы больным с ИЗСД, с частыми гипо- и гипергликемиями, а также больным с нарушенным распознаванием гипогликемических состояний (из-за развития автономной нейропатии). Субъективные ощущения развивающейся гипогликемии связаны с активацией адренергических рецепторов. Блокада последних может привести к развитию комы без субъективных предвестников.

Препараты центрального действия

Препараты центрального действия оказывают целый ряд побочных эффектов, которые могут быть весьма нежелательны у больных СД (сонливость, седативный эффект, сухость во рту, выраженный синдром отмены и провокация кризов АГ).

Новая группа препаратов этого ряда — антагонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) — лишены этих побочных эффектов и с наилучшей стороны зарекомендовали себя именно у больных сахарным диабетом.

Моксонидин избирательно взаимодействует с имидазолиновыми I1-рецепторами, расположенными в стволе мозга, что приводит к снижению симпатической активности.

Моксонидин обладает высоким сродством к имидазолиновым I1-рецепторам, уменьшает резистентность тканей к инсулину, снижает систолическое и диастолическое АД при однократном и продолжительном приеме, уменьшает прессорное действие симпатической системы на периферические сосуды, в результате снижается периферическое сосудистое сопротивление, в то время как сердечный выброс и частота сердечных сокращений (ЧСС) существенно не изменяются.

Моксонидин может назначаться с тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами «медленных» кальциевых каналов. В большинстве случаев начальная доза составляет 0,2 мг в сутки. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0,6 мг. Максимальная однократная доза составляет 0,4 мг. Начальная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью (КК = 30–60 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, — 0,2 мг. Максимальная суточная доза — 0,4 мг. Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У больных с умеренной почечной недостаточностью (КК в интервале 30–60 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный период полувыведения приблизительно в 2 и 1,5 раза выше, чем у больных артериальной гипертензией с нормальной функцией почек (КК > 90 мл/мин). У больных с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) равновесные концентрации в плазме крови и конечный период полувыведения в 3 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина не приводит к кумуляции в организме больных с умеренной почечной недостаточностью. На поздних стадиях у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, равновесные концентрации в плазме крови и конечный период полувыведения соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек. Для пациентов с нарушениями функции почек дозировка должна подбираться индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Новая группа препаратов этого ряда — антагонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) — лишены этих побочных эффектов и с наилучшей стороны зарекомендовали себя именно у больных СД.

Антагонисты кальция

Препараты этой группы не оказывают влияния на углеводный и липидный обмен, поэтому их без опасений и с большой эффективностью можно применять у больных СД и АГ, учитывая расчетную СКФ.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

В последние годы эти препараты стали наиболее популярны в связи с их высокой гипотензивной активностью и небольшим количеством побочных эффектов. Как и антагонисты кальция, они метаболически нейтральны, устраняют инсулинорезистентность и способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента оказывают мощный органопротективный эффект, который приобретает особое значение у больных СД, страдающих от поражения сердца, почек, сосудов сетчатки. Кроме того, препараты этой группы оказывают антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки артериол.

Единственным противопоказанием для применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента у больных СД является двусторонний стеноз почечных артерий. Это осложнение нужно иметь в виду у больных с генерализованным атеросклерозом.

Литература

1. Шестакова М. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения. Эндокринологический научный центр РАМН (дир. — акад. РАМН, проф. И. И. Дедов), Москва // Consilium medicum. 2001. Том 3, ‡‚ 2.

2. Шестакова М. В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: принципы лечения // Медицинский калейдоскоп. 1999.

3. Дедов И. И. Шестакова М. В. Миленькая Т. М. Сахарный диабет: ретинопатия, нефропатия М. Медицина, 2001.

4. Hamman R. F. Epidemioligy of microvascular complications. — In: International Texbook of Diabetes Mellitus / Ed. K. G. M. M. Alberti, P. Zimmet, R. A. DeFronzo. 1997.

5. The Expert Committee on the diagnosis and classification of Diabetes mellitus. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of Diabetes mellitus. 2000.

6. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. М.а, 1998.

7. Шестакова М. В. Чугунова Л. А. Диабетическая нефропатия: факторы риска быстрого прогрессирования почечной недостаточности. 1999.

8. Сунцов Ю. Д. Дедов И. И. Кудрякова С. В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета // Сахарный диабет, 1998.

9. Кондратьев Я. Ю. Чугунова Л. А. Шамхалова М. Ш. и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатии при инсулинозависимом сахарном диабете // Проблемы эндокринологии», 1998, ‡‚ 5.

10. Шестакова М. В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения // Сахарный диабет. 1999. ‡‚ 3. С. 19–23.

11. Преображенский Д. В. Сидоренко Б. А. Артериальная гипертензия при сахарном диабете // Русский мед. журнал. 340–344.

12. Мравян С. P. Калинин А. П. Патогенез артериальной гипертензии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств//Российский кардиологический журнал.2001, ‡‚1.

13. Шестакова М. В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения // Сахарный диабет. 1999. ‡‚ 3. С. 19–23.

14. Монография «Диализ без анемии», ч. 5, библиотека AWG, 2009 год.

В. В. Смирнов, доктор медицинских наук, профессор

И. С. Мавричева, кандидат медицинских наук