 Шувалова Н.В. 2011

Поступила 20.05.2011 г.

НОВЫЙ КЛАСС САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ – ИНКРЕТИНОМИМЕТИКИ

Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова, Чебоксары

Сахарный диабет – медико-социальная проблема. Большинство больных сахарным диабетом – больные сахарным диабетом 2 типа. В связи с этим актуальным остается поиск путей его лечения, в частности создания принципиально нового класса сахаропонижающих препаратов - инкретиномиметиков.

Ключевые слова: сахарный диабет, инкретиномиметики, инсулинотропный полипептид, глюкагоноподобный полипептид–1, лираглутид.

Не вызывает сомнений тот факт, что сахарный диабет (СД) представляет собой серьёзную медико-социальную проблему, что обусловлено 1) высокой распространённостью, 2) ростом числа больных, 3) хроническим течением заболеваний, 4) высокой инвалидизацией и частотой осложнений. В 2000 г. во всём мире насчитывалось 153,7 млн человек, страдающих СД, в 2006 г. – 180 млн, в 2007 г. –246 млн человек. По прогнозам медиков, к 2025 г. диабетом будут больны уже 380 млн человек [6]. В России официально зарегистрировано 9 млн больных СД [4]. Однако, по данным исследований, на самом деле их количество в 3-4 раза больше, поскольку 75% заболевших не подозревают о наличии у них этого недуга. 90-95% всех больных СД составляют больные СД 2 типа. СД занимает 3 место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, поэтому решение вопросов, связанных с проблемой СД, поставлено во многих странах на государственный уровень [5, 6]. На лечение этого заболевания и осложнений уходит до 20% бюджета здравоохранения России, причём более 90% этих средств тратится на лечение осложнений. Частота возникновения СД ежегодно превышает ожидаемые параметры, в связи с чем заболеваемость, по данным международной федерации диабета, носит эпидемический характер.

Таким образом, актуальными становятся понимание механизмов развития СД 2 типа и поиск оптимальных путей его лечения.

Гомеостаз глюкозы в организме регулируется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы (инсулин и глюкагон) и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на приём пищи [5]. До 70% секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов [5, 6]. У больных СД 2 типа этот эффект значительно снижен.

Инкретинами, играющими основную роль в инсулиновом ответе на приём пищи, являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [3].

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1, которые за счёт совместного действия:

стимулируют высвобождение инсулина бета-клетками и угнетают продукцию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы в ответ на повышение глюкозы в крови;

повышают концентрацию инсулина, способствуя утилизации глюкозы периферическими тканями; уменьшают высвобождение глюкозы печенью.

Инкретины могут снижать уровень гликемии также за счёт «неинсулиновых» механизмов путём замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. Поэтому создаётся принципиально новый класс сахароснижающих препаратов - инкретиномиметиков, среди которых выделяют две группы препаратов: агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 [3].

ДПП-4 является мембраносвязывающейся сериновой протеазой из группы пролилолигопептидаз и существует в двух формах. Первая – мембраносвязывающаяся форма – широко распространена в клетках большинства тканей. Вторая – растворимая циркулирующая форма – определяется в крови, слюне, моче и синовиальной жидкости.

Основным морфологическим субстратом для ДПП-4 являются короткие пептиды (< 80 аминокислот), такие как ГИП и ГПП-1, так как только удлинённые или развёрнутые белковые фрагменты могут достигнуть активного участка фермента [3, 4]. Ферментативная активность ДПП-4 в отношении инкретинов, особенно ГПП-1, предполагает возможность использования ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с СД 2 типа. Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием ДПП-4, были разработаны селективные ингибиторы ДПП-4, предотвращающие разрушение эндогенного гормона. Особенностью данного подхода к лечению больных СД 2 типа является увеличение длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), т.е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией. Одним из представителей класса ингибиторов ДПП-4 является препарат вилдаглиптин (Галвус®), зарегистрированный в России в ноябре 2008 г. Вилдаглиптин применяется у больных СД 2 типа в виде монотерапии в дозе 50 или 100 мг в сутки либо в комбинации с метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулином.

Механизм действия вилдаглиптина:

ингибирование ДПП-4 (основное действие);

повышение уровней ГПП-1 и ГИП (требуемый эффект);

влияние на функции островков поджелудочной железы (усиление инсулинового ответа бета-клеток и уменьшение глюкогонового ответа альфа-клеток на глюкозу) и резистентность к инсулину;

влияние на гликемический профиль (снижение уровня глюкозы натощак и после приёма пищи) и эндогенную продукцию глюкозы;

влияние на опорожнение желудка.

Преимущества вилдаглиптина перед метформином:

лучшая переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта;

отсутствие увеличения риска гипогликемии: препарат не повышает частоту гипогликемии при монотерапии и в комбинации с инсулином, демонстрирует меньшее количество и более лёгкую степень тяжести эпизодов гипогликемии, чем инсулин + плацебо, увеличивает частоту эпизодов гипогликемии в комбинации с метформином. Кроме того, вилдаглиптин не повышает сердечно-сосудистый риск [6];

не вызывает увеличения массы тела, повышения частоты возникновения отёков или сердечной недостаточности, обладает нейтральным эффектом в отношении уровня липидов натощак;

Лираглутид по своей структуре на 97% гомологичен человеческому нативному ГПП-1 и стимулирует секрецию гормона инсулина, а также улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, ответственных за выделение инсулина [4]. Этот препарат получил одобрение Европейского агентства лекарственных средств, и, по мнению экспертов, произведёт революционные изменения в лечении СД 2 типа, поскольку демонстрирует целый ряд преимуществ, такие как:

гликемический контроль – значительное и стабильное улучшение HbA1c;

сердечно-сосудистые эффекты – клинически значимое снижение АД;

бета-клетки – улучшение функции;

переносимость – хорошая, низкий риск гипогликемий;

введение – один раз в сутки.

Строение лираглутида позволило значительно увеличить продолжительность его действия по сравнению с нативным ГПП-1 и, таким образом, сделать возможным однократное его введение. Исследования показали, что своими преимуществами по сравнению с нативным ГПП-1 лираглутид обязан именно ацилированной жирнокислотной цепочке в 26 позиции и замене аминокислоты аргинина на лизин в 34 положении. Жирнокислотная цепь оказывает выраженный эффект на силу взаимодействия самоассоциированной структуры лираглутида, способствуя образованию гептамеров в инъекционном депо. К тому же связывание лираглутида с сывороточным альбумином и способность формировать мицеллярные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке способствуют продлению его действия in vivo. Предотвращение разрушения препарата обусловлено пространственными взаимодействиями фермента ДПП-4 и жирнокислотной цепочки.

Таким образом, при применении инкретиномиметиков пациенты с СД 2 типа получают возможность улучшить контроль заболевания и одновременно замедлить его прогрессирование, а значит, избежать развития тяжёлых осложнений. Именно благодаря разработке таких инновационных препаратов, как лираглутид и вилдаглиптин, можно заявить, что диагноз «сахарный диабет 2 типа» не приговор, а образ жизни. Это как езда по высокоскоростной трассе, передвигаясь по которой, необходимо соблюдать определённые правила движения.

Аметов А.С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов / А.С. Аметов // РМЖ. – 2006. - № 26, т. 14. - С. 1867-1872.

Дедов И.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. – М. 2010. – С. 55-62.

Алан Л. Диабет для «чайников» / Л. Алан. – 2-е изд. – М. Диалектика, 2006. – 496 с.

Старкова Н.Т. Клиническая эндокринология: руководство / Н.Т. Старкова. – 3-е изд. перераб. и доп. - СПБ. Питер, 2002. – 576 с.

Михайлов В.В. Основы патологической физиологии. Руководство для врачей / В.В. Михайлов, Б.М. Сагалович. – М. Медицина, 2001. – 704 с.

Уоткинс Дж. Сахарный диабет АВС of Diabetes / Дж. Уоткинс; пер. М.И. Балаболкина. – 2. –М. Бином, 2006.

Шувалова Надежда Вячеславовна

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фармакологии медицинского факультета ФГОУ ВПО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Адрес для переписки:

Тел. +7 (8352) 45-17-39;

NEW CLASS OF ANTIHYPERGLYCEMIC DRUGS – INCRETINOMIMETICS

The Chuvash State University named after I.N. Ulyanov, Cheboksary

Diabetes is medical and social problem. The majority of cases is patients with diabetes type II. So search of its therapy is still essential in particular creation of new class of antihyperglycemic drugs that is incretinomimetics.