Нейропатия при сахарном диабете: современные принципы лечения

Белорусский государственный медицинский университет

Частота регистрации нейропатических нарушений при сахарном диабете (СД) колеблется от 15 до 90%, что обусловлено принципиальными различиями в группах обследуемых пациентов и диагностических подходах. Так, по данным Oxford Community Diabetes Study, распространенность диабетиче ской нейропатии (ДН) при СД типа 1 с 10-летним «стажем» заболевания составляет 20,9%, а при СД типа 2 — 5,8%. D. Ziegler et al. сообщили о большей частоте регистрации ДН при СД типа 2 (34,3% против 25,3% при СД типа 1) [63, 66, 72].

В то же время общеизвестно, что ДН в большинстве случаев является причиной ампутации конечностей и, соответственно, инвалидизации. По данным International Working Group on the Diabetic Foot [21], от 40 до 70% всех ампутаций нижних конечностей связано с сахарным диабетом, в 85% случаев этим ампутациям предшествуют язвенные дефекты.

Целью настоящей публикации не является подробный анализ патогенеза, классификационных подходов и принципов диагностики ДН, поэтому напомним лишь об основных патофизиологических моментах, лежащих в основе развития патологического процесса (рис.1).

Рис.1. Основы патогенеза ДН

В патогенезе диабетической нейропатии пусковым звеном является гипергликемия с последующим нарушением метаболизма в нейронах с развитием их отека и дисфункции (рис.1) вследствие:

• активации альдозоредуктазы (ключевого фермента полиолового пути метаболизма глюкозы) и накопления гидрофильного сорбита и фруктозы;

• активации протеинкиназы С с развитием дефицита мио-инозитола, токсического воздействия свободных радикалов на нейроны, а также активированием и фосфорилированием цитозольной фосфолипазы А2 (сPLA2 ) с увеличением образования арахидоната и простагландина Е2. участвующих в изменении проницаемости сосудистой стенки и тромбообразовании;

• усиленного образования действующих вазоконстрикторно простагландинов, которые противостоят NO-зависимой вазодилатации;

• прямого глюкотоксического стресса и неферментативного гликирования белков с формированием конечных продуктов гликозилирования, активацией фактора роста фибробластов и нарушением функции коллагена I и IV типов, липопротеинов, иммуно-глобулина G, ламинина, гепаран сульфата, протеогликанов;

• микроангиопатического поражения vasa nervorum и развития хронической эндоневральной ишемии;

• акселерации атеросклероза и др. [1, 4, 28, 32, 36, 41, 56, 57].

Cогласно консенсусу по диабетической нейропатии (1994), среди патофизиологических механизмов выделены четыре основных, которые определяют патогенетические принципы лечения [3]:

• образование конечных продуктов гликозилирования;

• нарушение микроциркуляции;

• увеличение образования свободных радикалов;

• ослабление антиоксидантной защиты.

Кроме указанных патофизиологических механизмов следует акцентировать внимание на основных симптомах поражения нервной системы при СД, находящихся в зависимости от поражения периферической (автономная и дистальная ДН) или центральной нервной системы. При дистальной ДН, которая диагностируется наиболее часто, клинические проявления включают парестезии (онемение, покалывание, жжение, чувство «ползания мурашек» и др.), судороги, нарушение рефлексов, болевой синдром, миопатический синдром и, возможно, трофические язвы.

До последнего времени возможность развития диабетической энцефалопатии трактовалась неоднозначно, что обусловлено сложностями в унификации диагностических подходов. В настоящее время единые подходы по-прежнему отсутствуют, однако наличие «центральной» формы нейропатии признано доказанным. Клинические проявления энцефалопатии включают интеллектуально-мнестические нарушения, головные боли, нарушения настроения [55, 63].

Несмотря на успехи в понимании патогенеза поражения нервов при СД, до сих пор не разработан метод лечения, который стал бы стандартом терапии ДН и был бы утвержден международными организациями [9, 21, 25].

Лечение периферической ДН принято разделять на патогенетическое и симптоматическое [61]. Патогенетическая терапия включает:

• мероприятия, направленные на достижение и поддержание стойкой компенсации СД;

• ингибиторы альдозоредуктазы — блокаторы полиолового пути метаболизма глюкозы;

• витамины группы В — бенфотиамин и цианокобаламин – ингибиторы гликолиза, блокирующие глюкотоксический эффект и формирование конечных продуктов гликозилирования;

•? α-липоевая кислота — активирует митохондриальные ферменты и окисление глюкозы, тормозит глюконеогенез;

• эссенциальные жирные кислоты — обладают антиоксидантным эффектом и снижают гиперлипидемию.

Одна из целей симптоматической терапии — устранение болевого синдрома, который часто ассоциирован с нарушениями сна и существенно снижает качество жизни при СД. Кроме того, симптоматическая терапия включает мероприятия, направленные на:

• устранение судорог в конечностях;

• профилактику и лечение язвенных дефектов стопы;

• коррекцию минеральной плотности костной ткани при развитии остеопороза;

• лечение сопутствующих инфекций и т.д.

Патогенетическая терапия

Роль декомпенсации СД в патогенезе развития и прогрессии различных форм ДН (дистальной и автономной) доказана во всех крупных исследованиях (Diabetes Control Complication Study, United Kingdom Prospective Diabetes Study), поэтому прин-ципы лечения и целевые значения компенсации СД не отличаются от общепринятых (рис. 2) и включают использование бигуанидов (метформина), препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и инсулина. Однако при выраженном болевом синдроме или наличии язвенных дефектов оптимальной является инсулинотерапия (при СД типа 2 возможно и даже предпочтительно комбинированное лечение оральными препаратами и инсулином) [20, 45, 60, 62].

Рис. 2. Цель гликемического контроля

Ингибиторы альдозоредуктазы блокируют накопление сорбитола, фруктозы и снижение миоинозитола в нервных окончаниях, что подтверждено оптимизацией нервной проводимости, особенно в эксперименте. Препараты, используемые в клинической практике (Statil, Sorbinil, Alredase, Tolrestat, Ponalrestat, Zenarestat, Zopolrestat), по результатам клинических исследований продемонстрировали минимальный эффект при манифестной нейропатии и значимый превентивный эффект в отношении прогрессии поражения нервов [49]. В то же время длительный прием ингибиторов альдозоредуктазы (Zopolrestat) (EASD, 2007) не приводит к снижению риска ампутаций, восстановлению чувствительности, уменьшению симптомов ДН, улучшению качества жизни [46]. Патогенетическая роль полиолового пути в развитии ДН инициировала исследования по оценке эффективности ингибирования другого фермента – сорбит-дегидрогеназы. Для восполнения дефицита миоинозитола рассматривается вопрос о возможности использования специальных пищевых добавок, содержащих миоинозитол.

Поскольку диагностика доклинических стадий ДН затруднена и, как правило, проводится с запозданием, после появления клинических признаков заболевания, применение ингибиторов альдозоредуктазы в патогенетической терапии ограничено [5, 59, 63].

Витамины группы В оказывают метаболическое влияние на аксональный транспорт и процессы миелинизации в периферических нервных волокнах. Воздействие витаминов группы В, в первую очередь тиамина, на центральную нервную систему опосредовано через метаболизм ГАМК и серотонина и вызывает анальгетический эффект.

Эти эффекты возможны только при достижении высокой концентрации витамина в нервной ткани, чего можно добиться при использовании либо высоких дозировок, либо специально разработанных жирорастворимых форм витамина В1 (бенфотиамин) [16, 27]. Препаратами выбора являются нейромультивит, мильгамма, мильгамма N (табл. 1). Результаты их применения свидетельствуют о снижении болевых ощущений, улучшении вибрационной чувствительности и возрастании скорости нейронального проведения через 3—6 недель от начала лечения [58]. Например, исследование BEDIP (Benfotiamine in the Treatment of Diabetic Polyneuropathy study) доказало эффективность использования бенфотиамина в течение 3 недель при ДН: отмечено снижение счета по NDS (Neuropathy Disability Score), улучшение вибрационной чувствительности и «общего состояния» по сравнению с плацебо [29, 31]. К сожалению, исследования, свидетельствующие о долгосрочной эффективности терапии препаратами витаминов группы В, отсутствуют, что не позволяет экспертам внести их в международные рекомендации.

Таблица 1. Препараты витаминов группы В, используемые для лечения диабетической нейропатии