Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом 2 типа: особенности патогенеза и тактики лечения

А.Ю. Рунихин, И.Ю. Демидова

Артериальная гипертензия развивается у большинства больных сахарным диабетом 2 типа. Как правило, ее причинами становятся метаболический синдром и диабетическая нефропатия. Отмечается, что сам факт наличия сахарного диабета повышает риск тяжелых сосудистых осложнений артериальной гипертензии. Основные принципы терапии артериальной гипертензии при сахарном диабете несколько отличаются от таковых у пациентов без нарушений углеводного обмена. В частности, при артериальной гипертонии на фоне сахарного диабета 2 типа с самого начала рекомендуется проводить комбинированную антигипертензивную терапию.

В обзоре проводится сравнение безопасности и эффективности отдельных антигипертензивных препаратов и их комбинаций, используемых для лечения артериальной гипертонии при сахарном диабете. В настоящее время наиболее рациональными считаются комбинации, базирующиеся на применении ИАПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Эти препараты целесообразно сочетать с бета-адреноблокаторами и/или диуретиками. Хорошие результаты получены также при комбинации ИАПФ с антагонистами кальция. Отмечается чрезвычайно благоприятный спектр агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, включение которого в состав комбинированной антигипертензивной терапии в ряде случаев может существенно улучшить результаты лечения.

У больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) артериальная гипертензия (АГ) формируется в 80% случаев [1,2]. При этом распространенность АГ среди городского населения России составляет 40%, а среди сельского - 30% [3].

У 80% больных СД2 причинами возникновения АГ являются метаболический синдром и диабетическая нефропатия. Пусковые факторы развития АГ при метаболическом синдроме - инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [4]. В условиях инсулинорезистентности происходит активация симпатической нервной системы и снижается активность натрий-калиевой АТФазы, что, в конечном счете, приводит к усилению тока ионов кальция внутрь гладкомышечных сосудистых клеток и их сокращению. Как симпатотония, так и сокращение гладкомышечных клеток сосудов ведут к повышению артериального давления (АД). Гиперинсулинемия стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, приводя к увеличению толщины сосудистой стенки, уменьшению просвета артерий и повышению АД. Помимо этого, гиперинсулинемия ассоциируется с усилением реабсорбции ионов натрия и воды в дистальных извитых канальцах нефрона с последующим увеличением объема циркулирующей крови, что также способствует АГ. Главную роль в развитии АГ у больных с диабетической нефропатией играет усиление синтеза ангиотензина II в тканях за счет активации тканевых ренин-ангиотензиновых систем, а также в результате неренинового пути образования ангиотензина II в почках, сосудистой стенке, миокарде и других органах [5].

Другими причинами возникновения АГ у больных СД2 являются стенозирование просвета почечных артерий или сочетание СД с гипертонической болезнью, паренхиматозными заболеваниями почек, гормонально-активными опухолями надпочечников.

Наличие у больных СД2 реноваскулярной АГ или АГ, обусловленной опухолью надпочечника, требует проведения соответствующего хирургического вмешательства, которое, как правило, приводит к нормализации уровня АД или смягчению течения АГ. В остальных случаях назначают немедикаментозное и медикаментозное лечение АГ, тактика которого не зависит от конкретной причины ее возникновения.

Основные принципы терапии АГ у больных СД2 имеют некоторые отличия от таковой у пациентов без СД. Необходимо подчеркнуть, что сам факт наличия СД увеличивает вероятность возникновения угрожающих жизни осложнений АГ до уровня высокого или очень высокого риска [6]. Это означает, что в течение ближайших 10 лет у более чем 20% таких больных на фоне АГ разовьется инсульт или острый инфаркт миокарда. По этой причине наличие при СД2 АГ 1 степени тяжести является показанием к немедленному назначению медикаментозного лечения, даже при отсутствии дополнительных факторов риска и сопутствующих заболеваний. Более того, в случае обнаружения СД антигипертензивную медикаментозную терапию необходимо начинать даже у пациентов с так называемым высоким нормальным АД (і130/85 мм рт. ст.) [7].

У больных с АГ, протекающей без СД, рекомендуется стремиться к снижению АД до уровня ниже 140/90 мм рт. ст. При сочетании АГ и СД рекомендуемый целевой уровень АД зависит от выраженности протеинурии. Если ее нет или потеря белка с мочой не превышает 1 г в сутки, целесообразно снижать АД ниже 130/85 мм рт. ст. Если с мочой теряется более 1 г белка, следует поддерживать АД на уровне ниже 125/75 мм рт. ст. [7].

Фармакотерапию обязательно сочетают с немедикаментозным лечением АГ, включающим снижение избыточной массы тела, рациональное питание, ограничение потребления поваренной соли и алкоголя, борьбу с курением, малоподвижным образом жизни и стрессом [6]. Это позволяет повысить чувствительность больных к действию антигипертензивных препаратов, уменьшает выраженность побочных эффектов медикаментов, благоприятно влияет на регуляцию углеводного обмена и улучшает качество жизни. Комплексное лечение АГ у больных СД эффективно лишь в том случае, если наряду с антигипертензивной терапией проводится терапия, направленная на достижение компенсации СД.

При нормальным состоянии углеводного обмена медикаментозное лечение АГ можно начинать как с монотерапии, так и с назначения комбинации антигипертензивных препаратов [2,6,7]. При АГ на фоне СД2 с самого начала рекомендуется проводить комбинированную гипотензивную терапию [8-10]. Это позволяет обеспечить лучшую протекцию жизненно важных органов и скорее добиться достижения целевого уровня АД. Рационально подобранная комбинация препаратов с различными механизмами действия способна обеспечить потенцирование гипотензивного действия и взаимную нейтрализацию побочных эффектов используемых медикаментов [11]. Еще одной особенностью фармакотерапии АГ при СД2 является то, что в этом случае ее не рекомендуется начинать с комбинации диуретика и бета-адреноблокатора, тогда как у пациентов без СД такой способ коррекции АГ может считаться вполне оправданным и часто используется. Следует, однако, отметить, что исследования последних лет заставляют пересмотреть существующие представления о нецелесообразности сочетанного применения диуретиков и бета-адреноблокаторов при СД, о чем более подробно будет сказано ниже.

Вне зависимости от наличия СД, медикаментозное лечение АГ должно быть длительным (чаще всего пожизненным). Неприемлемо курсовое назначение антигипертензивных препаратов. Применяемые лекарственные средства должны соответствовать следующим современным требованиям клинической фармакологии:

  • период полужизни антигипертензивного препарата и его активного метаболита должен составлять не менее 12 часов;
  • адекватный контроль уровня АД должен достигаться при назначении препарата не чаще 2 раз в сутки;
  • остаточный эффект препарата (через 24 часа после однократного приема разовой дозы) должен составлять не менее 50% от максимального эффекта.

Желательно также наличие у антигипертензивного препарата 2 путей элиминации из организма.

При наличии соответствующих показаний антигипертензивная терапия должна дополняться назначением гиполипидемических средств и/или препаратов, содержащих аспирин [6,7].

Эксперты ВОЗ и Международного общества по изучению АГ в качестве препаратов первого ряда, предназначенных для лечения АГ, рекомендуют использовать диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и альфа-адреноблокаторы. В качестве вспомогательных средств рекомендованы препараты центрального действия, в частности, агонисты имидазолиновых рецепторов [6].

За последние 8-10 лет отношение клиницистов к использованию при СД многих антигипертензивных препаратов претерпело существенные изменения. Еще в начале 90-х гг. прошлого века считалось, что средствами выбора для лечения АГ при СД2 являются ИАПФ и альфа-адреноблокаторы. Допускалось также применение антагонистов кальция. Кроме того, уже тогда считалось, что при СД2 нежелательно использовать бета-адреноблокаторы и диуретики из-за их неблагоприятного влияния на показатели липидного и углеводного обмена [12].

В настоящее время ИАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [2,3,11], однако столь же эффективным и целесообразным считается использование у этой категории больных антагонистов рецепторов ангиотензина II (например, лозартана - Козаар) [13]. При отсутствии противопоказаний ИАПФ или антагонисты ангиотензиновых рецепторов должны назначаться всем пациентам у которых АГ развивается на фоне СД. Эти препараты более эффективно, чем все остальные антигипертензивные средства, уменьшают выраженность микроальбуминурии и протеинурии (на 40%). Только они при проведении многоцентровых исследований доказали свою способность в 5-6 раз замедлять темпы снижения скорости клубочковой фильтрации и предотвращать развитие хронической почечной недостаточности у пациентов с диабетической нефропатией [13-16]. Кроме того, ИАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II эффективно предотвращают развитие инсульта и острого инфаркта миокарда при АГ [3,13,16], предупреждают развитие артериолонекроза и артериологиалиноза, превосходят другие препараты по способности снижать выраженность гипертрофии миокарда, являются средством выбора для лечения сопутствующей недостаточности кровообращения [3,11]. В многоцентровых исследованиях ИАПФ уменьшали выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий [2,16], снижали смертность при остром инфаркте миокарда среди больных с низкой фракцией выброса левого желудочка [3], оказывали антиканцерогенное действие. ИАПФ допустимо использовать у пациентов с умеренно выраженной хронической почечной недостаточностью, если уровень креатинина в плазме крови составляет менее 300 мкмоль/л. При уровне креатинина ниже 200 мкмоль/л применяют средние терапевтические дозы ИАПФ. Если содержание креатинина в плазме колеблется в пределах от 200 до 300 мкмоль/л, суточная доза ИАПФ должна быть снижена в 2-4 раза, и использование этих препаратов должно осуществляться под тщательным динамическим контролем за уровнем креатинина в плазме крови. Наиболее частым побочным эффектом ИАПФ является сухой кашель, из-за которого 5-10% больных вынуждены отказаться от их применения. В отличие от ИАПФ, антагонисты ангитензиновых рецепторов не провоцируют появление кашля.

Применение антагонистов кальция у больных с сочетанием СД2 и АГ также считается вполне оправданным, хотя по нефропротекторному действию эти препараты уступают ИАПФ или антагонистам рецепторов ангиотензина II [2,3,13]. Многоцентровые исследования FACET и STOP Hypertension-2 свидетельствуют, что у больных СД2 с АГ антагонисты кальция несколько уступают ИАПФ, с точки зрения предотвращения инсульта и острого инфаркта миокарда [17,18]. В то же время несомненными достоинствами антагонистов кальция являются способность предупреждать приступы вариантной (вазоспастической) стенокардии [2] и высокая эффективность у пожилых пациентов, включая способность вдвое снижать риск развития деменции при наличии нарушений мозгового кровообращения в анамнезе [11,19]. Кроме того, верапамил и дилтиазем уменьшают выраженность наджелудочковых аритмий, а дилтиазем повышает также выживаемость больных с острым инфарктом миокарда без зубца Q и снижения фракции выброса левого желудочка. При ситуации, когда у больного СД2, помимо АГ, имеется сопутствующая недостаточность кровообращения, выбор среди антагонистов кальция следует останавливать на амлодипине и фелодипине, безопасность применения которых при недостаточности кровообращения (в составе комбинированной антигипертензивной терапии) может сегодня считаться доказанной [2,3].

Для длительного лечения АГ у больных СД2 не следует использовать короткодействующий нифедипин, который может усиливать протеинурию, усугублять проявления недостаточности кровообращения, а в больших дозах (160-200 мг в сутки) - ухудшать прогноз у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом [3].

В 2000 г. были опубликованы предварительные результаты многоцентрового исследования ALLHAT, которые показали, что, с точки зрения безопасности применения, альфа-адреноблокаторы уступают другим антигипертензивным препаратам. В частности, было установлено, что у больных с АГ и ранее перенесенными кардиоваскулярными осложнениями, принимавших альфа-адреноблокатор доксазозин в сочетании с диуретиком хлорталидоном, риск развития инсульта и недостаточности кровообращения был на 19% и 100% соответственно выше, чем у пациентов, получавших один хлорталидон и хлорталидон в сочетании с ИАПФ лизиноприлом или антагонистом кальция амлодипином [20]. Таким образом, предварительные результаты исследования ALLHAT позволяют усомниться в целесообразности использования альфа-адреноблокаторов в качестве препаратов выбора для лечения АГ (в т.ч. у пациентов с сочетанием АГ и СД).

За последние годы изменилось отношение к использованию бета-адреноблокаторов и диуретиков при СД2. В первую очередь, необходимо отметить, что современные высокоселективные пролонгированные бета-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол, атенолол и др.), диуретик индапамид и малые дозы гидрохлоротиазида не влияют на показатели липидного и углеводного обмена, не изменяя, в частности, уровень гликированного гемоглобина и содержание глюкозы в венозной крови [7,11,21]. Поэтому применение указанных препаратов при СД может считаться вполне безопасным. Кроме того, результаты многоцентрового исследования SHEP свидетельствуют, что у пациентов с СД2 и АГ диуретики и бета-адреноблокаторы предупреждали развитие инсульта и острого инфаркта миокарда даже более эффективно, чем у больных с АГ без СД [22]. Наконец, при проведении многоцентровых исследований (UKPDS 39, STOP Hypertension-2, IPPSH, CAPPP) установлено, что у больных с СД и АГ современные кардиоселективные бета-адреноблокаторы снижают риск инсульта, острого инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти не менее эффективно, чем ИАПФ. В совокупности все эти данные позволяют говорить о целесообразности применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов и диуретиков для лечения АГ при СД2. Специалисты из Международного общества по изучению АГ даже рассматривают наличие СД2 у пациента с АГ в качестве дополнительного показания к назначению бета-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы обладают рядом достоинств, которых лишены другие антигипертензивные препараты. Так, например, только они уменьшают количество и продолжительность эпизодов немой ишемии миокарда. Среди антигипертензивных средств липофильные бета-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, бетаксолол, бисопролол) предотвращают развитие фибрилляции желудочков. Только бета-адреноблокаторы и ИАПФ предотвращают развитие повторного инфаркта миокарда при АГ [2,11]. Наряду с антагонистами кальция, бета-адреноблокаторы урежают приступы стенокардии; подобно верапамилу и дилтиазему, они оказывают благоприятный эффект при наджелудочковых аритмиях. ИАПФ, бета-адреноблокаторы и диуретики являются препаратами выбора для лечения сопутствующей недостаточности кровообращения [11]. Такие бета-адреноблокаторы, как атенолол, метопролол и небиволол, продемонстрировали способность уменьшать протеинурию независимо от степени снижения АД.

К важным достоинствам диуретиков относится их способность потенцировать гипотензивный эффект большинства известных антигипертензивных препаратов, уменьшать чувствительность сосудистой стенки к действию вазопрессорных гормонов, а также высокая эффективность у пожилых пациентов [2,11].

Из диуретиков предпочтение следует отдавать индапамиду, назначаемому в средней суточной дозе. Если пациент по каким-либо причинам не может использовать индапамид, вместо него можно использовать малые дозы гидрохлоротиазида - от 6,25 до 12,5 мг в сутки [21]. При СД нецелесообразно применять триамтерен и амилорид, поскольку эти калийсберегающие диуретики обладают нефротоксическими свойствами [2].

У больных СД2 с АГ очень перспективным может быть использование агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, так именно у этой категории пациентов своеобразный спектр фармакологических эффектов указанного препарата может обеспечить ряд дополнительных преимуществ. В клинических исследованиях показано, что моксонидин уменьшает выраженность протеинурии и замедляет темпы снижения скорости клубочковой фильтрации при диабетической нефропатии [23]. Уникальным среди других антигипертензивных препаратов свойством моксонидина является его способность уменьшать инсулинорезистентность у больных СД2. После завершения многоцентровых клинических испытаний у моксонидина есть все шансы войти в перечень препаратов первого ряда, применяемых для лечения АГ у больных СД2.

Поскольку у больных с сочетанием СД и АГ предпочтительно применять комбинированную антигипертензивную терапию, необходимо дать сравнительную характеристику такого рода комбинаций. Наилучшим органопротекторным эффектом при СД2 в сочетании с АГ обладает комбинация ИАПФ (или антагониста рецепторов ангиотензина II) с бета-адреноблокатором, которая позволяет наиболее эффективно предотвратить поражения почек, сердца и головного мозга [2,11]. Вместе с тем, эта комбинация не всегда позволяет добиться желаемого гипотензивного эффекта. Поэтому в ряде случаев для достижения целевого уровня АД к этой комбинации целесообразно добавить диуретик. Комбинированное лечение с использованием ИАПФ и антагониста кальция (иногда с добавлением диуретика) обычно также позволяет добиться адекватного снижения АД у больных СД2 и оказывает отчетливый органопротекторный эффект [11,15,24]. В настоящее время проводится многоцентровое клиническое исследование VALUE-2, в котором у 15300 больных с АГ (у 30% из них СД2) оценивается эффективность комбинированного лечения антагонистом ангиотензиновых рецепторов и антагонистом кальция. Наконец, эффективно контролировать уровень АД позволяет сочетание ИАПФ и диуретика [2,7]. Однако, при наличии СД применение этой комбинации кажется менее рациональным, чем рассмотренных выше схем комбинированного лечения, поскольку она обладает не столь выраженным нефро- и кардиопротекторным действием.

При наличии противопоказаний к ИАПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II комбинированную гипотензивную терапию можно проводить с использованием антагониста кальция и бета-адреноблокатора. Менее рациональными представляются комбинации антагониста кальция и диуретика или альфа- и бета-адреноблокатора.

Для повышения эффективности любой схемы комбинированной гипотензивной терапии у больных СД2 в ее состав можно дополнительно включать моксонидин в качестве 3 или 4 компонента.

В настоящее время в 5-летнем многоцентровом исследовании ABCD-2 оценивается эффективность и безопасность комбинированного лечения больных СД2, протекающим с диабетической нефропатией и АГ, антагонистом ангиотензиновых рецепторов (вальсартан) и ИАПФ (каптоприл).

Таким образом, АГ у больных СД2 может быть обусловлена несколькими причинами, но принципы ее лечения остаются общими для всех пациентов и имеют некоторые отличия от тактики лечения больных с АГ, развивающейся на фоне нормальных показателей углеводного обмена.