Медикаментозное лечение сахарного диабета II типа

А. Аметов,

Заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ

Под названием инсулинонезависимого сахарного диабета (ИНСД), или сахарного диабета II типа объединен ряд гетерогенных нарушений углеводного обмена. Среди общего числа больных, страдающих сахарным диабетом, лица с ИНСД составляют 85-90%.

ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ >>>

Таблица 3

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ И ТОКСИЧНОСТЬ ПСМ >>>

Таблица 2

ХАРАКТЕРИСТИКА СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ >>>

Таблица 4

ЭКСТРАПАНКРЕАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПСМ >>>

Таблица 5

ПРЕПАРАТЫ, ИЗМЕНЯЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕ ПСМ >>>

Одна из последних концепций генеза ИНСД подтверждает снижение секреции инсулина, а также снижение его активности как на периферии, так и в печени. У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к инсулину, отмечаемом на уровне периферических тканей, в основном в мышцах. Тогда как повышение глюкогенеза и повышение печеночной продукции и выброса глюкозы связываются с прогрессивным увеличением глюкозы натощак.

Очевидно, что терапевтические воздействия, включающие снижение веса путем ограничения калорий, физические упражнения, изменение поведения, применение препаратов сульфонилмочевины, бигуанидов, а также инсулинотерапию, даже в течение относительно короткого времени способны нормализовать многие дефекты, ответственные за метаболические изменения при ИНСД.

Следует особо отметить взаимосвязь ИНСД и ожирения. Риск развития ИНСД увеличивается в два раза при наличии ожирения I степени, в пять раз — при средней степени ожирения и более чем в 10 раз — при ожирении III степени.

Риск развития ИНСД возрастает от двух до шести раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников.

В настоящее время генетическая основа ИНСД не вызывает никаких сомнений. Причем следует отметить, что генетические детерминанты при ИНСД играют большую роль, чем при ИЗСД.

По мнению одного из ведущих экспертов в области патогенеза ИНСД Ральфа де Фронзо, ИНСД возникает как следствие нарушения баланса между чувствительностью к инсулину и инсулиновой секрецией. Многочисленные исследования, посвященные этому вопросу, показали, что самым ранним признаком ИНСД является нарушение способности организма реагировать на инсулин.

В настоящее время вылечить ИНСД невозможно, но болезнью можно управлять и жить полноценной жизнью, многие годы сохраняя трудоспособность и хорошее самочувствие. Главными целями лечения ИНСД являются достижение хорошего метаболического контроля, в частности, устранение симптомов гипергликемии и дислипидемии; предупреждение острых осложнений; предупреждение развития поздних сосудистых осложнений.

Для достижения поставленных целей необходимо обучать больных правильному поведению, организовать им правильное питание, занятия физическими упражнениями, устранить стресс, назначить медикаментозное лечение, включающее ингибиторы альфа-глюкозидазы (глюкобай, миглитол), препараты группы сульфонилмочевины, бигуаниды инсулин.

Только комплексный подход может способствовать профилактике поздних осложнений ИНСД, а также сохранению трудоспособности и улучшению качества жизни больных.

Медикаментозное управление ИНСД

Медикаментозное лечение должно быть назначено пациенту с ИНСД в том случае, если не удается достичь хорошего или удовлетворительного уровня гликемии контроля сочетанием диеты и физических нагрузок.

Что выбрать: пероральные сахароснижающие препараты или инсулин? Фармакологическая альтернатива зависит от следующих факторов: тяжести заболевания (степень гипергликемии, наличие или отсутствие ее клинических симптомов; состояния больного (наличие или отсутствие сопутствующих заболеваний); предпочтения больного (если он хорошо информирован относительно особенности применения, ожидаемого терапевтического и возможных побочных эффектов); мотивации больного; возраста и веса пациента.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Новые терапевтические возможности появились с открытием ингибиторов альфа-глюкозидазы, замедляющих всасывание углеводов в тонкой кишке. Псевдотетрасахарид акарбоза — глюкобай («Байер», Германия) — эффективный ингибитор альфа-глюкозидазы, он замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное постпрандиальное повышение глюкозы в крови и гиперинсулинемию.

Показаниями к терапии акарбозой при ИНСД являются неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты; «неудача» при лечении производными сульфонилмочевины (ПСМ) у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина; неудовлетворительный контроль при лечении метформином; гипертриглицеридемия у больных с хорошими показателями гликемии на диете; выраженная постпрандиальная гипергликемия на фоне инсулинотерапии; сокращение дозы инсулина у инсулинопотребных больных.

Режим дозирования

Лечение начинают с дозы 0,05 г три раза в сутки. Далее при необходимости дозу можно повысить до 0,1 г, затем — до 0,2 г три раза в сутки. Средняя доза акарбозы составляет 0,3 г. Увеличение дозы препарата рекомендуется производить с интервалом в 1-2 недели. Таблетки следует принимать не разжевывая, с небольшим количеством жидкости, непосредственно перед едой.

Акарбоза особенно эффективна в плане монотерапии у больных ИНСД с низким уровнем глюкозы крови натощак и высокой постпрандиальной гликемией. Клинические исследования показали снижение уровня гликемии натощак на 10%, после еды — на 20-30, уровень гликолизированного гемоглобина снизился на 0,6-2,5% через 12-24 недели лечения. Наш опыт применения акарбозы у пациентов с сахарным диабетом доказал достоверное снижение постпрандиальной гликемии с 216±4,4 до 158,7±3,9 мг %, гликолизированного гемоглобина с 10,12±0,20 до 7,95±0,16%, уровня холестерина — на 9,8% от исходного и триглицеридов — на 13,3%.

Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение постпрандиальной гиперинсулинемии и уровня триглицеридов в крови. Значение этого факта велико, поскольку насыщенные триглицеридами липопротеины у больных ИНСД усугубляют инсулинорезистентность и являются независимым фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста.

Из побочных эффектов при приеме акарбозы могут отмечаться вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа.

Основным противопоказанием к применению акарбозы является заболевание желудочно-кишечного тракта. Кроме того, препарат не рекомендуется пациентам с гастропарезом, обусловленным автономной диабетической нейропатии.

Производные сульфонилмочевины и акарбоза. При неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне терапии сульфаниламидными препаратами наиболее часто применяется сочетание максимальной дозы глибенкламида и акарбозы в дозе 0,3 мг в сутки. Акарбоза не меняет фармакокинетику глибенкламида. Сочетание ПСМ/акарбоза позволяет снизить среднесуточный уровень гликемии на 10-29%, уровень HbAlc — на 1-2%.

Инсулин и акарбоза. У инсулинопотребных больных ИСНД было убедительно показано улучшение показателей и сокращение дозы экзогенного инсулина на фоне комбинированной терапии инсулин/акарбоза. Ингибиторы альфа-глюкозидазы особенно эффективны в случаях, когда постпрандиальная гипергликемия не контролируется моноинсулинотерапией.

Препараты сульфонилмочевины

Основными показаниями к назначению сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины являются:

отсутствие компенсации углеводного обмена у пациента с вновь выявленным ИНСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок;

ИНСД у лиц с нормальной или избыточной массой тела в тех случаях, когда компенсация углеводного обмена была достигнута при назначении инсулина не более 20-30 ед. в сутки.

Характеристиками, положенными в основу выбора ПСМ, являются внутренняя антидиабетическая сила; скорость начала действия; продолжительность действия; метаболизм и экскреция; положительные и отрицательные побочные эффекты; возраст и психическое состояние больного.

Чтобы правильно использовать препараты ПСМ, необходимо помнить, что ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы b-клеток поджелудочной железы; по причинам, до сих пор неясным, у части больных ИНСД ПСМ не проявляют свое антидиабетическое действие; ПСМ не заменяют диетотерапию, а лишь дополняют ее (лечение препаратами сульфонилмочевины неэффективно, если игнорируется диета).

Противопоказаниями к назначению ПСМ являются инсулинозависимый сахарный диабет, панкреатический диабет; беременность и лактация; кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома; декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний; повышенная чувствительность к сульфаниламидам; предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек; крупные оперативные вмешательства.

Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.

Механизм действия ПСМ

Производные сульфонилмочевины оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреатического действия.

Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из b-клетки и усиления его синтеза, восстановление количества и чувствительности рецепторов b-клетки к глюкозе. Сульфаниламиды оказывают свой инсулинотропный эффект посредством закрытия АТФ-зависимых кальциевых каналов, что в свою очередь приводит к деполяризации клеток, поступлению ионов кальция в b-клетку и усилению секреции инсулина. Сульфаниламиды связываются с рецептороподобными структурами на b-клетке.

Внепанкреатическое действие ПСМ — см. таблицу 4.

Фармакокинетика сульфаниламидов

Препараты сульфонилмочевины интенсивно (более 90%) связываются с белками, метаболизируются печенью и выводятся почками или кишечником. Существуют выраженные различия во всасывании, метаболизме и элиминации между представителями этой группы препаратов (табл. 1).

Препараты, изменяющие действие ПСМ — см. таблицу 5.

Характеристика сахароснижающих сульфаниламидных препаратов

В лечебной практике для достижения гипогликемического эффекта применяют препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных действий, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах и вызывают меньше осложнений. Сравнительная характеристика препаратов представлена в таблице 2.

Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом, натощак и через 2 часа после еды. Для более эффективного снижения постпрандиального уровня гликемии препараты сульфонилмочевины рекомендуется принимать за 30 минут до приема пищи. Большинство препаратов традиционно назначаются 2 раза в день. Длительность действия зависит не только от периода полувыведения, но и от назначаемой дозы — чем больше лекарственного вещества дается в одной дозе, тем длительнее период падения его концентрации в плазме и тем продолжительнее его действие.

Обычно сульфаниламидные сахароснижающие препараты хорошо переносятся, частота побочных эффектов низкая (см. таблицу 3).

«Вторичная неудача» при лечении препаратами сульфонилмочевины развивается у 5-10% больных в год.

Что лежит в основе «вторичной неудачи»? На сегодняшний день выделяют три группы причин.

1. Причины, связанные с самим пациентом, — переедание и прибавка в весе, снижение физической активности, стресс, интеркуррентные заболевания, плохой контакт с врачом.

2. Причины, связанные с терапией, — неадекватность дозы ПСМ, снижение чувствительности к ПСМ в связи с длительным их приемом, нарушение абсорбции препарата в связи с гипергликемией, неудачное сочетание с другими препаратами.

3. Причины, связанные с заболеванием, — дальнейшее уменьшение массы b-клеток, увеличение инсулинорезистентности.

Основными детерминантами потери ответа на терапию, по-видимому, являются факторы, связанные с самим ИНСД.

Первые бигуаниды были синтезированы как производные гуанидина и разрешены к применению еще в 20-х годах нашего столетия. Наиболее широкое применение в 60-70-е годы получили такие современные препараты из этой группы, как фенформин, буформин и метформин. Однако с течением времени была обнаружена и доказана взаимосвязь между развитием опасного для жизни лактоацидоза и препаратами из группы бигуанидов (в основном фенформина, силубина и буформина), что привело к резкому ограничению и даже запрету их использования для лечения ИНСД. Но стремление улучшить результаты терапии больных сахарным диабетом II типа заставило в начале 90-х годов пересмотреть отношение к использованию этих препаратов, в частности метформина, в клинической практике.

Особенности химической структуры метформина определяют отличия этого препарата в отношении фармакокинетических и фармакодинамических свойств от других бигуанидов, в частности фенформина и буформина. В первую очередь, это относится к риску развития лактоацидоза, который при применении метформина наблюдается не более чем в 0,0-0,084 случаях на 1000 человек в год. Кроме того, выраженное антигипергликемическое действие, отсутствие риска развития гиполикемии и незначительные побочные эффекты метформина открыли широкие возможности его использования в настоящее время.

Механизм антигипергликемического действия метформина заключается, во-первых, в уменьшении инсулинорезистентности (ИР) на уровне периферических тканей (жировой и мышечной) и печени за счет усиления и потенцирования действия инсулина, повышения сродства рецепторов к инсулину, восстановления нарушенных пострецепторных звеньев передачи сигнала, увеличения числа инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях, во-вторых, в уменьшении продукции глюкозы в печени за счет повышения чувствительности клеток печени к инсулину, повышения синтеза гликогена и уменьшения гликогенолиза; снижения глюконеогенеза, активизации обмена лактата, а также в повышении утилизации глюкозы в результате анаэробного гликолиза, замедлении абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте и увеличении анаэробной утилизации глюкозы в кишечнике.

К дополнительным эффектам метформина относятся гиполипидемическое действие как у лиц с сахарным диабетом II типа, так и у лиц с ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией (снижение уровня холестерина происходит вследствие блокирования ключевых ферментов его синтеза, отмечается снижение ЛПНП в среднем на 28%), повышение концентрации ЛПВП на 28%, уменьшение уровня СЛСК, угнетение липолиза в жировых и мышечных клетках, усиление процессов фибринолиза, вследствие чего уменьшается риск тромбообразования, а также снижение массы тела вследствие слабого анорексигенного эффекта соблюдения диеты.

Побочными эффектами при приеме бигуанидов могут быть развитие лактоацидоза; диспептические явления в виде диареи, тошноты, рвоты, анорексии, металлического вкуса во рту и др.; кожные реакции (зуд, покраснение кожи, аллергическая сыпь). Непереносимость метформина в среднем отмечается менее чем у 5% больных.

Противопоказаниями к назначению бигуанидов являются нарушение функции почек из-за возможного накопления препарата и повышения риска лактоацидоза; любые гипоксические состояния (сердечно-сосудистая недостаточность, дыхательная недостаточность, анемия различного генеза, острые инфекционные заболевания и т.п.); лактоацидоз в анамнезе; злоупотребление алкоголем, которое сопровождается временным повышением в организме уровня лактата; заболевания печени (цирроз, хронический или активный гепатит и т.п.); беременность и лактация; полостные и другие обширные хирургические операции; сахарный диабет I типа.

Возможная комбинированная терапия

Метформин+препараты из группы ПСМ. Такая комбинация позволяет влиять на различные звенья патогенеза сахарного диабета II типа: усиливается сахароснижающее действие как натощак, так и постпрандиально; уменьшается гиперинсулинемия; нормализуется уровень липидов в крови; уменьшается эффект глюкозотоксичности.

Однако результаты UKPDS и SWIDICH исследования показали, что комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины коррелирует с наиболее высоким риском гибели пациентов от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины такой закономерности в настоящее время не установлены и требуют дополнительного изучения.

Метформин+инсулинотерапия. Такое сочетание способствует большему снижению сахара в крови и улучшает гликемический профиль, позволяет уменьшить дозу инсулина, необходимого для достижения компенсации сахарного диабета, позволяет достичь хорошей компенсации сахарного диабета без значительной прибавки массы тела.

Инсулинотерапия ИНСД

Инсулинотерапия до сих пор остается наиболее противоречивым аспектом лечения больных ИНСД. Это обусловлено, с одной стороны, отсутствием единой концепции в отношении этиологии и патогенеза ИНСД и продолжающимся спором о месте нахождения первичного дефекта — на уровне секреции инсулина или активности его на периферическом уровне, о том, логично ли лечение инсулином тучных и гиперинсулинемических пациентов; с другой стороны, отсутствие критериев гарантий эффективности этого вида терапии.

Тем не менее есть ситуации, когда легко говорить о необходимости назначения экзогенного инсулина на длительный срок либо временно.

Длительная инсулинотерапия показана при: наличии противопоказаний к назначению препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов; первичной или вторичной резистентости к сахароснижающим сульфаниламидным препаратам; тяжелых поздних осложнениях диабета (высокая степень ретинопатии, выраженная периферическая нейропатия, особенно ее болевая форма, прогрессирующая нефропатия). Целью является достижение соответствующего ситуации уровня гликемии, который определяется с учетом возраста пациента, сопутствующих заболеваний, риска инсулинотерапии.

Показаниями к временной инсулинотерапии при ИНСД являются хирургические вмешательства, сопровождающиеся общим наркозом; сопутствующая кортикостероидная терапия; тяжелые заболевания, сопровождающиеся повышенной температурой, интеркуррентные заболевания или стресс, приводящие к увеличению контринсулярных гормонов и потребности в инсулине; нарушения всасывания из-за длительного приема оральных сахароснижающих препаратов; необходимость достижения нормальных цифр сахара в крови при явных признаках инсулинового дефицита (полиурия, жажда, потеря в весе) либо симптомах тяжелой нейропатии.

Согласно европейскому консенсусу по диабету, инсулин должен назначаться «не слишком рано и не слишком поздно», чтобы избежать связанных с гипергликемией симптомов и поздних осложнений сахарного диабета, которые вызываются хроническим дисбалансом в углеводном, липидном и белковом метаболизме.

При гликемии более 15,0 ммоль/л инсулин назначается всегда. В остальных случаях требуется оценка многих характеристик, относящихся к пациенту, прежде чем вопрос о применении инсулина будет решен. Вот эти характеристики: вес тела (нормальный, избыточный и стабильный, избыточный нарастающий); жизненный прогноз; наличие, характер и тяжесть микро- и макроваскулярных осложнений либо нейропатии; недостаточность предшествующего лечения; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, при которых инсулинотерапия сопровождается высоким риском.

Контроль за течением диабета и проводимой терапией

Самоконтроль — основа успешного лечения, профилактики декомпенсации и осложнений сахарного диабета.

Система самоконтроля включает: знание больным особенностей клинических проявлений и терапии заболевания; контроль за диетой; контроль за показателями гликемии, глюкозурии и массы тела; коррекцию сахароснижающей терапии.

Развитие системы самоконтроля является на сегодняшний день одним из важных элементов в лечении сахарного диабета и профилактики его осложнений. Колебания уровня гликемии зависят от многих причин. Эмоции, незапланированные физические нагрузки, погрешности в диете, инфекции, стресс — те факторы, которые заранее предвидеть и учесть невозможно. При этих обстоятельствах без самоконтроля сохранить состояние компенсации практически невозможно. Пациент должен уметь и иметь возможность исследовать сахар крови до и после приема пищи, в условиях физической нагрузки и необычной ситуации, проанализировать субъективные ощущения, оценить полученные результаты и принять правильное решение при необходимости коррекции сахароснижающей терапии. Современные приборы для самоконтроля — глюкометры — позволяют получить анализ сахара за считанные секунды и практически в любой ситуации. Глюкометры последнего поколения по точности сопоставимы с лабораторными анализаторами, вместе с тем, просты в обращении и компакты. Самоконтроль больных сахарным диабетом предусматривает высокий уровень образованности в вопросах причин и следствий проявления диабета, терапевтических мероприятий. Это возможно только при условии налаженной и четко отработанной системы обучения больных в амбулаторных и стационарных учреждениях диабетологической помощи. Организация «школ для больных сахарным диабетом» и учебных центров — необходимое звено в системе управления этим хроническим заболеванием.

Только комплексное лечение больных ИНСД с использованием диетотерапии, адекватных физических нагрузок, медикаментозной сахароснижающей терапии и методов самоконтроля может способствовать профилактике поздних осложнений диабета, сохранению трудоспособности и продлению жизни больных.

Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"