Лекарственные препараты - Сахарный диабет 2 типа

Страница 3 из 4

Пероральные сахароснижающие препараты

Назначение пероральных сахароснижающих препаратов при диабете 2-го типа рекомендуется, если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена. На сегодняшний день в клинической практике применяются препараты следующих классов.

Производные сульфонилмочевины

Невзирая на факт наличия у больных сахарным диабетом 2 типа гиперинсулинемии (по крайней мере в начале заболевания), для преодоления инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно, и необходимо увеличивать концентрацию гормона в крови с помощью медикаментозных стимуляторов. Действие производных сульфонилмочевины основано прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран бета-клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран бета-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, активируется тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью. Все препараты этой группы имеют в целом сходную структуру и их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Но некоторые различия в химической структуре приводят к тому, что каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют оптимально использовать их в тех или других ситуациях. Назначают препараты сульфонилмочевины, начиная с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у пожилых людей. Нежелательным эффектом при применении препаратов сульфонилмочевины также может являться повышение массы тела.

Конкретные препараты (приводятся международные непатентованные названия): глибенкламид, гликлазид, глимепирид, гликвидон.

Глибенкламид является одним из распространенных препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета 2 типа. В настоящее время применяются как немикронизированные формы глибенкламида (5 мг), так и микронизированные формы (1,75 мг и 3,5 мг). Суточная доза препарата может варьироваться от 2,5 до 20 мг у немикронизированной формы и от 1,75 до 14 мг у микронизированной. Назначается 1-2 раза в сутки. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 20-30 минут до еды.

Гликлазид, помимо гипогликемизирующего действия, обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Также доказано, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая, как известно, нарушается при сахарном диабете. В настоящее время в основном используется форма гликлазида с модифицированным высвобождением. В такой форме длительность действия составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. Суточные дозы от 30 до 120 мг в сутки.

Гликвидон является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у людей с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и лишь 5% - через почки. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают, при необходимости до 120-180 мг. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день.

Глимепирид имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других препаратов сульфонилмочевины глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины, а с другим белком. В связи с этим препарат быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина бета-клетками только в ответ на прием пищи. Большая продолжительность эффекта (24 ч) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропустить прием лекарства. Имеется широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, б мг). Максимальная доза может составлять 8 мг.

Бигуаниды

Препараты этой группы не стимулируют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов - снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Влияние бигуанидов на уровень гликемии можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее. Препараты могут снизить повышенный уровень глюкозы крови (особенно натощак) вплоть до нормального уровня, но не до более низких. Наиболее опасным побочным эффектом бигуанидов является развитие лактацидоза, так как угнетение глюконеогенеза приводит к повышению содержания лактата, пирувата и аланина - основных предшественников глюкозы в данном биохимическом процессе. Минимальным риском в этом отношении обладает метформин, препараты которого и применяются в настоящее время. Показаниями к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания улиц с сахарным диабетом 2 типа (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии или в сочетании с применением производных сульфонилмочевины.

Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500- 850 мг. Препарат принимается вместе с пищей. При необходимости через неделю после начала терапии при условии отсутствия побочных эффектов доза препарата может быть увеличена до 500-850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500-2000 мг (500 мг трижды или 850-1000 мг дважды в день).

Помимо перечисленных действий метформина на углеводный обмен, следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при сахарном диабете 2 типа.

Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые часто наблюдаются в начале терапии, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы и снижением доз при их возникновении, а также правильным приемом препарата: во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален по сравнению с остальными бигуанидами и не превышает 8,4 случаев на 100 000 больных в год.

Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за 1-2 дня до проведения любого исследования с контрастированием в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контрастного вещества. В последнее время применение метформина не запрещено у пожилых пациентов. Если раньше метформин не был показан пациентам старше 65 лет, то сейчас такие ограничения по возрасту практически отменены, если у пациента нет выраженных сердечно-сосудистых нарушений (сердечная недостаточность, свежий инфаркт миокарда), заболеваний печени и почек.

Меглитиниды (прандиальные регуляторы гликемии).

Эти препараты относятся к группе стимуляторов секреции инсулина, но являются представителями иного класса химических соединений, нежели препараты сульфонилмочевины. Они стимулируют секрецию инсулина, связываясь со своими собственными специфичными участками на бета-клетках поджелудочной железы. Это и обуславливает определенные фармакологические свойства препаратов.

НовоНорм® (репаглинид) - первый прандиальный регулятор глюкозы, зарегистрированный в России. Он относится к производным карбамоил-метил-бензоевой кислоты. Он не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы выше 5 ммоль/л оказывается в несколько раз более активным, чем препараты сульфонилмочевины. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начиная действовать через 5-10 минут, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 минут - 1 час, что лучше регулирует уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируется, поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в бета-клетке. Все это ведет к значительно более медленному истощению бета-клеток. Инактивация препарата происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне применения репаглинида не зарегистрировано случаев гипогликемической комы.

Дозировка - от 0,5 до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 2-4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, так как при лечении препаратами сульфонилмочевины в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Максимальная доза составляет 16 мг в сутки.

Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем сахарного диабета 2 типа, т. е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования меглитинидов происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, их можно успешно комбинировать с метформином или инсулином продленного действия перед сном.

Тиазолидиндионы (глитазоны)

Препараты тиазолидиндионового ряда вошли в клиническую практику только в последние годы. Подобно бигуанидам, эти препараты не стимулируют секрецию инсулина, но повышают чувствительность к нему периферических тканей. Соединения этого класса выступают в роли агонистов особых ядерных рецепторов - PPAR-y (peroxisome proliferator activated receptor). PPAR-y обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация PPAR-y модулирует транскрипцию ряда генов, связанных с передачей эффектов инсулина на клетки и участвующих в контроле уровня глюкозы и метаболизме липидов. Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к инсулину благоприятно влияет на липидный профиль (повышается уровень липопротеидов высокой плотности, снижается содержание три- глицеридов). Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2-3 месяцев. Препараты данного класса могут применяться в качестве монотерапии, а также в сочетании с препаратами сульфонилмочевины, инсулином или метформином. Гипогликемии они практически не вызывают (но, как и бигуаниды, способны повышать частоту гипогликемии в сочетании со стимуляторами секреции инсулина).

Конкретные препараты (приводятся международные непатентованные названия): пиоглитазон, росиглитазон.

Рекомендуемая начальная доза пиоглитазона составляет 15 мг, принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи, максимальная дозировка 45 мг; начальная доза росиглитазона составляет 2-4 мг, суточную дозу принимают в 1-2 приема, независимо от приема пищи, максимальная доза - 8 мг.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз

Ингибиторы альфа-глюкозидаз представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахаразе, гликоамилазе, мальтазе, декстразе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всему тонкому кишечнику. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т. е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, они наиболее эффективны при высоком уровне гликемии после еды и нормальном натощак. Для достижения последнего чаще всего приходится использовать другие препараты. Эффективность монотерапии данными препаратами невелика и проявляется в основном у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа. Побочные эффекты ингибиторов альфаглюкозидаз не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстый кишечник поступает значительно большее, чем обычно, количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой со значительным газообразованием. У пациентов возникают метеоризм и диарея. Гипогликемии на фоне терапии ингибиторами альфа-глюкозидаз не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (передозировка препаратов сульфонилмочевины), замедляется всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным.

Конкретные препараты (приводится международное непатентованное название): акарбоза.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300-600 мг в сутки.

Комбинированные пероральные препараты

Традиционно лечение сахарного диабета 2 типа начинают с монотерапии, и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных сахарным диабетом 2 типа постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие в как можно более ранние сроки одновременно на оба патогенетических звена, вызывающих гипергликемию. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически; такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем большие дозы одного препарата. Но, с другой стороны, комбинированная терапия может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время используются готовые комбинации препаратов сульфонилмочевины и метформина, тиазолидиндионов и метформина.

Новые препараты в лечении сахарного диабета 2 типа

Инкретиномиметики и аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)

Инкретины - это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема глюкозы. Причем у здоровых людей «инкретиновый эффект» составляет от 20 до 60% постпрандиальной секреции инсулина. В то же время у больных сахарным диабетом 2 типа он может быть существенно ослаблен. Наиболее важным и хорошо изученным представителем инкретинов является глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). В настоящее время в клинической практике для лечения сахарного диабета 2 типа используется инкретиномиметик - эксенатид, в стадии заключительной фазы клинических исследований - аналог GLP-1-лираглютид.

Ингибиторы DPP-IV (глиптины)