ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО С МУТАЦИЕЙ EGFR

Моисеенко Ф.В. Иванцов А.О. Иевлева А.Г. Имянитов Е.Н.,

Проценко С.А. Моисеенко В.М.

ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург

В 2000 году в России выявлено более 63 000 случаев НМРЛ. При этом число больных, погибающих ежегодно от этого заболевания, увеличилось за 20–летний период на 40% и достигло, по данным на 2000 год, 58 900. При рассмотрении демографической ситуации обращает на себя внимание факт, что НМРЛ является одной из наиболее частых и агрессивных опухолей человека. Так, процент умерших от этого заболевания составляет 30,8% от всех злокачественных опухолей среди мужчин и 6,6% среди женщин, занимая в структуре смертности соответственно первое и четвертое места. В связи с биологическими особенностями этого заболевания более чем в 75% случаев опухоль выявляется на неоперабельной стадии, тогда основой лечения является лекарственная терапия, а 5–летняя выживаемость не превышает 1-5%.

Впервые рациональность использования цитотоксической терапии была показана в 1980-х гг. когда результаты рандомизированных исследований с использованием препаратов платины подтвердили увеличение общей выживаемости больных неоперабельным НМРЛ. Дальнейшее совершенствование противоопухолевых препаратов позволило достичь медианы общей выживаемости 12 мес. Однако использование комбинированных режимов, в том числе – и на основе новейших препаратов, таких как пеметрексед, сопровождается значительно более высокой частотой выраженных осложнений относительно симптоматического лечения.

В настоящее время основным направлением развития лекарственной терапии НМРЛ является индивидуализация терапии, в том числе за счет использования таргетных препаратов на основании определения биомаркеров чувствительности.

Принципиальным уровнем регуляции активности сигнальных каскадов является внутриклеточный тирозин-киназный домен. Предпосылкой для выявления специфических изменений этого домена у определенной группы больных НМРЛ послужил тот факт, что эффективность низкомолекулярных ингибиторов тирозин-киназ, и, в частности, гефитиниба, оказалась на порядок выше у никогда некуривших больных женского пола, а также представителей азиатской расы. Так, было показано, что из 227 образцов, прошедших скринирование на наличие мутаций, таковые были выявлены в 40% случаев. Среди носителей мутаций 59% составляли женщины, а 66% – никогда не курившие.

На настоящий момент выявлено несколько активирующих мутаций EGFR, приводящих к постоянному фосфорилирированию этого фермента и, соответственно, выделению факторов активации нижележащих сигнальных молекул независимо от сигналов, поступающих от рецептора.

Наиболее часто встречаются изменения в 18-21 экзонах, которые составляют более 90% всех возможных изменений. Поиск больных с наличием генетических альтераций EGFR приобрел новое значение после того, как в нескольких исследованиях была показана феноменально высокая для НМРЛ эффективность монотерапии тирозин-киназными ингибиторами этого рецептора – до 70%.

В проведенном нами исследовании впервые для популяции больных аденокарциномой легкого РФ была показана частота мутаций EGFR. В исследование был включен гистологический материал, полученный в результате хирургического лечения 192 больных аденокарциномой легкого. Образцы оценивались на наличие наиболее частых вариантов мутаций – делеций в экзоне 19 и точковых мутаций в экзоне 21. Проведенный скрининг на наиболее частые мутации показал, что они наблюдается у 19,8% больных. При этом, как и в аналогичных исследованиях, чаще встречались делеции в 19 экзоне – 65,8%, а миссенс–мутации – 34,2%, что соответствует таковой в Западной Европе и Северной Амрике. В результате корреляционного анализа нами было показано, что в российской популяции статистически чаще мутации встречаются у женщин и никогда некуривших, что также подтверждает данные международных исследований.

При анализе корреляции между курением в анамнезе и возникновением мутации установлено, что значительно чаще последние выявлялись у никогда некуривших (31%), чем у курильщиков – 8% (OR=0,19; 95%–ный CI 0,08-0,45; p >