Проведен анализ реакций и осложнений, сопровождавших различные варианты лучевой терапии 1032 наблюдавшихся в 1977-2002гг больных раком молочной железы. Ста шестидесяти трем из них проведено органсохраняющее лечение, 761-й - комплексное, включавшее один из вариантов радикальной мастэктомии и 108 - самостоятельное химио-лучевое лечение. Ранние постлучевые изменения оценивали на основании стандартной шкалы токсичности ВОЗ (1998), а поздние - шкалы RTOG / EORTC.

Среди прогностических факторов ранних постлучевых изменений наибольшее значение имели:

- уровень эквивалентной очаговой дозы: частота реакций (главным образом — влажных эпидермитов ) возрастала в 3 раза, достигая 90% случаев в интервале доз 40-70 Гр ;

- использование     неоадъювантной     полихимиотерапии.    увеличивавшей суммарную частоту ранних реакций на 20%;

- левосторонняя локализация рака молочной железы повышающая риск кардиальных изменений по сравнению с правосторонней, особенно в сочетании с такими факторами, как средний возраст больных (45 - 55 лет), в сочетании с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и при СОД на грудную стенку более 40 Гр - в 1,3-1,5 раза.

Поздние изменения здоровых тканей, как правило - слабо или умеренно выраженные (1-2 степени), обнаруживались у каждой четвертой больной. При этом мягкотканые фиброзы, пневмосклерозы и кардиальные осложнения составили в сумме более 90% выявленных повреждений. Основным прогностическим фактором являлась очаговая доза, причем критической точкой для развития постлучевых фиброзов оказалась доза на всю молочную железу 66 Гр. а вероятность пневмосклероза возрастала более чем в 5 раз, достигая 70%-го уровня, в интервале доз 65-80 Гр на переднюю грудную стенку. Почти в 3 раза увеличивалась вероятность появления пневмосклероза при сочетании лучевой терапии и цикловой полихимиотерапии.

Среди факторов, влияющих на частоту поздних кардиальных изменений, помимо дозы достоверное значение имела левосторонняя локализация рака молочной железы, повышавшая риск кардиальных повреждений, в целом, в 1.4 раза, в том числе, в средней возрастной группе (45 -55 лет)- в 2,7 раза, а при использовании ПХТ

- в 1,5 раза, а также, независимо от локализации, сопутствующая сердечно-сосудистая патология – в 2 раза.

Введение.

На фоне возрастающего значения лекарственного лечения не снижается и роль лучевой терапии при раке молочной железы. Рутинным стало облучение оперированной железы после органсохраняющих операций. Эффективность постмастэктомической лучевой терапии при ПВ-ШВ стадиях подтверждается не только в отдельных исследованиях, но и результатами метаанализов (4). Нет альтернативы радикальному облучению при неоперабельном местнораспространенном опухолевом процессе.

В то же время, близость жизненно важных органов, наряду с необходимостью подведения высоких очаговых доз к значительным объемам тканей как при органсохраняющем лечении начальных форм заболевания, так и в случае местнораспространенных опухолей делают проблему постлучевых повреждений здоровых тканей при лечении рака молочной железы чрезвычайно актуальной. Так частота наиболее опасных из них - пульмонитов и кардиальных повреждений достигает 10-15% случаев.

Однако страшен не сам факт возникновения осложнений, а их не всегда осознаваемые последствия. По подсчетам P. Lind и соавт. (3) возникновение пульмонита аналогично потере части легкого, что, в свою очередь, равносильно потере 15 лет жизни пациентки. Постлучевые же изменения сердечно-сосудистой системы являются причиной дополнительной кардиальной смертности 5% излеченных от рака женщин. Именно поэтому определение факторов риска ранних и поздних простлучевых осложнений приобретает важнейшее значение.

Материал и методы.

Проведен анализ реакций и осложнений, сопровождавших различные варианты лучевой терапии 1032 наблюдавшихся нами в 1977-2002гг больных раком молочной железы. Ста шестидесяти трем из них проведено органсохраняющее лечение, 761-й - комплексное, включавшее один из вариантов радикальной мастэктомии и 108 - самостоятельное химио-лучевое лечение. Методики лучевой терапии подробно описаны нами ранее (1,2)

Ранние постлучевые изменения оценивали на основании стандартной шкалы токсичности ВОЗ (1998), а поздние - шкалы RTOG / EORTC. При оценке повреждений

сердечно-сосудистой системы отмечались изменения как обнаруженные впервые, так и имевшие характер обострения хронической патологии, а так же бессимптомные реакции, регистрируемые только с помощью ЭКГ.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ "Таблица" (М.М. Тейблюм ) и " Microsoft Excel "; для оценки достоверности отличий использовали         t -критерий Стьюдента.

Результаты.

1. Ранние постлучевые изменения.

Общая частота ранних побочных изменений составила 36,3% случаев, причем 80% из них - это влажные эпидермиты и ранние послеоперационные осложнения. Среди прогностических факторов наибольшее значение имели:

- выбор источника ионизирующего излучения: применение тормозного и электронного пучков медицинского ускорителя достоверно снизило вероятность появления реакций, в целом, в сравнении с дистанционной гамма-терапией почти в 2 раза;

- уровень эквивалентной очаговой дозы: частота реакций возрастала в 3 раза, достигая 90% случаев в интервале доз 40-70 Гр ; использование расщепления при высокодозном (>60Гр) облучении нивелировало эти отличия;

- наличие сопутствующей, главным образом - сердечно-сосудистой патологии, в 1,5 раза повышавшей вероятность развития ранних побочных изменений;

- использование неоадъювантной полихимиотерапии. увеличивавшей суммарную частоту ранних реакций (почти исключительно - за счет общих и гематотоксических ) на 20%.

Обнаружены некоторые неизвестные ранее закономерности развития ранних побочных изменений здоровых тканей. Так, выявлена обратная зависимость между вероятностью появления реакций и величиной противоопухолевого эффекта: при максимальном эффекте отмечен минимальный уровень реакций и наоборот. В частности, 10-летняя безрецидивная выживаемость, оказалась в 2 раза выше у больных не имевших выраженных ранних изменений нормальных тканей: 45,4% против 21,0% - в случае возникновения последних ( р =0.015). Весьма возможно, что общая частота ранних реакций косвенно отражает состояние противоопухолевой резистентности организма.

Вероятность развития влажного эпидермита коррелировала с возрастом, достоверно повышаясь у пожилых пациенток (старше 65 лет). При этом время появления кожной реакции находилось в обратной связи с ее интенсивностью: позднее появление сопровождалось более глубоким уровнем конечного повреждения. Этот феномен обнаруживался уже во всех возрастных группах. Принимая во внимание отмеченную выше взаимозависимость реакции и терапевтического эффекта, можно рассматривать относительно более позднее появление изменений кожи в процессе лучевой терапии, как своего рода неблагоприятный прогностический признак.

Наиболее отчетливая зависимость "доза - эффект" для влажного эпидермита наблюдалась при послеоперационном широкопольном облучении грудной стенки быстрыми электронами. В интервале доз 46-60 Гр частота реакции возрастала почти в 3 раза: с 25% до 72%. Положительное влияние расщепления, стабилизировавшего этот показатель и при послеоперационном, и при радикальном облучении на уровне 25-30%, переставало сказываться лишь после достижения дозы 80 Г р.

Среди    прогностических    факторов,    влияющих    на    возникновение    ранних сердечно-сосудистых изменений, достоверное значение имели:

1)     левосторонняя    локализация    рака    молочной    железы,    самостоятельно

повышающая риск   кардиальных изменений по сравнению с правосторонней в 1,2

раза, а в сочетании с.

- сопутствующей сердечно-сосудистой патологией - в 1,3 раза;

- в средней возрастной группе (45 - 55 лет)- в 1,4 раза;

-              при СОД на грудную стенку более 40 Гр - в 1,5 раза;

2)     сочетание лучевой терапии с полихимиотерапией - в 1,5 раза повышавшее

частоту сердечно-сосудистой патологии независимо от присутствия иных факторов.

Вероятность регистрации ранних изменений со стороны легких коррелировала с методом облучения, снижаясь до нуля при использовании высокоэнергетических электронов. Впрочем, и после дистанционной гамма-терапии острые пульмониты. возникали весьма редко - менее. чем в 2% случаев.

2. Поздние постлучевые повреждения.

  Поздние изменения здоровых тканей, как правило - слабо или умеренно выраженные (1-2 степени), обнаруживаются у каждой четвертой больной. При этом мягкотканные фиброзы, пневмосклерозы и кардиальные осложнения составляют в сумме более 90% выявленных повреждений.

Наибольшее влияние на величину суммарного показателя, как и ожидалось, оказали характер лучевого воздействия и уровень очаговой дозы. Так, наименьшая частота осложнений сопровождала послеоперационную лучевую терапию быстрыми электронами - лишь 10% случаев; в 2 раза больше изменений выявлено после предоперационного облучения, и почти в 4 раза - после реализации радикальной программы лучевой терапии - у 37,5% больных. Для последнего случая максимальный наклон кривой "доза - эффект" отмечен на участке 60-75 Гр. однако сокращение облучаемого объема до локального после подведения очаговой дозы 70 Гр позволяет избежать дальнейшего повышения частоты постлучевых повреждений. Критической точкой для развития постлучевых фиброзов является доза на всю молочную железу 66 Гр. Вероятность пневмосклероза также увеличивается более чем в 5 раз, достигая практически 70%-го уровня в интервале доз 65-80 Гр на переднюю грудную стенку (рис.1 и 2)