Пульмонология и фтизиатрия

8. Идиопатический легочный фиброз.

Определение болезни и классификация.

В последние годы особое внимание стали уде­лять группе заболеваний, характеризующихся хроническим поражений респираторных отделов легких и прогрессирующей дыхательной недостаточностью - так называемым интерстициальным болезням легких (ИБЛ). В МКБ-10 (1993) они обозначе­ны индексом J84.0 - «Другие интерстициальные легочные бо­лезни с упоминанием о фиброзе» (диффузный легочный фиб­роз, криптогенный фиброзирующий альвеолит, синдром Хаммана - Рича, идиопатический легочный фиброз).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) (idiopathic pulmonary fibrosis) — относительно распространенная легочная патология человека; из всех форм легочных фиброзов на идиопатические приходится около 10%.

Ранее в русскоязычной медицинской литературе эта патология была известна под назва­нием "синдром Хаммена—Рича". В мировой прак­тике накоплен значительный фактический матери­ал но легочным фиброзам, позволивший значи­тельно глубже понять патологию легких при ИЛФ. Новые данные легли в основу классификации ИЛФ, диагностической и лечебной программ.

L. Hamman и A. Rich опубликовали статью с описанием морфологической картины легочной ткани 4 умерших больных, страдавших необъясни­мой интерстициальной пневмонией (ИП). В кли­нической части своей работы авторы описали про­грессирующую дыхательную недостаточность, ко­торая и явилась непосредственной причиной смерти. Следующий этап в разработке этой темы связан с исследованиями J. G. Scadding, кото­рый ввел термин "криптогенный фиброзирующий альвеолит". подчер­кивая тем самым роль легочного фиброза, разви­вающегося в ответ на альвеолит. Значительный вклад в разработку патоморфологичсской класси­фикации ИЛФ и особенностей клинических про­явлений идиопатического фиброза в зависимости от морфологических форм внес A. A. Liebow. Он вместе со своими студентами описал такие морфо­логические варианты, как лимфоцитарная ИП, плазмоклеточная и гигантоклсточная ИП. В совре­менной классификации ИЛФ они не числятся.

В со­временной классификации ИЛФ сохранились клинико-морфологические варианты, описанные A. A. Liebow: обычная ИП (usual interstitial pneumo­nia) и десквамативная ИП —ДИП (desqnamative in­terstitial pneumonia).

В течение последующих двух десятилетий после публикаций A. A. Liebow тема, связанная с ИЛФ активно обсуждалась на годичных конгрессах Аме­риканского торакального общества и Европейско­го респираторного общества.

Для обозначе­ния ИЛФ использовали различные термины: диф­фузный интерстициальный фиброз, диффузный фиброзирующий альвеолит, криптогенный фибро­зирующий альвеолит, классическая ИП — фиброз, диффузная ИП.

В современную номенклатуру вне­сено два названия: ИЛФ и криптогенный фиброзирующий альвеолит.

ИЛФ относится к группе прогрессирующих интерстициальных заболеваний легких, причину ко­торых в настоящее время установить не удалось. ИЛФ имеет характерные клинические, рентгено­графические и морфологические изменения; в их основе лежат воспалительные изменения стенки альвеол, которые при прогрессировании заболева­ния приводят к нарушению морфологической архи­тектуры легочного ацинуса, исходом этого процесса является развитие интерстициального фиброза. Одна­ко следует подчеркнуть, что при большом морфоло­гическом многообразии воспалительного процесса при ИЛФ отсутствуют патогномоничные призна­ки, позволяющие отличить его от других форм ле­гочного фиброза.

Патоморфологичсская классификация ИЛФ включает 4 морфологических варианта. Первые две морфологические формы ИЛФ были выделены еще в классической работе A. A. Liebow: обычная ИП и ДИП. В современную классификацию ИЛФ вклю­чены еще 2 формы: острая ИП (ОИП), описанная L. Hamrnan и A. Rich, и неспецифическая ИП (НИП), которую стали выделять в последнее время.

А. L. Katzenstein и I. L. Myers была предло­жена следующая классификация ИЛФ: обычная ИП, ДИП /респираторный бронхиолит интерстициальных заболеваний легких/, ОИП (болезнь Хаммана—Рича), НИП. Она была принята и рекомен­дована Американским торакальным обществом к практическому применению. Достоинством этого классификационного подхода является возмож­ность использования диагностических критериев для выделения каждой формы ИЛФ, определения лечебной программы и прогноза течения болезни, что следует рассматривать как значительный про­гресс в разработке этой патологии.

В клинической практике наиболее часто встреча­ется обычная ИП. Соотноше­ние ИП и ДИП определяется как 10: 1, что свиде­тельствует о достаточно редком выявлении больных ДИП. ОИП по-прежнему относится к раритетам в практической деятельности врачей и сохраняет при­знаки остро и прогрессирующе протекающего забо­левания, что порой сближает ее с респираторным ди-стресс-синдромом. Распространенность НИП уточ­няется; считают, что НИП занимает второе место после ИП.

ИЛФ чаще поражает мужчин в возрасте 40—60 лет, описаны случаи заболевания у детей и пожи­лых людей в возрасте старше 70 лет (Turner-War­wick, 1980). Генетическая предрасположенность к развитию ИЛФ является предметом особого вни­мания еще и потому, что механизмы поражения ле­гочных структур и возникающее воспаление оста­ются неясными.

Эпидемиологических исследований по распространенности ИЛФ не проводилось. В литературе высказывается мнение, что частота вы­явления ИЛФ выросла почти в 2 раза за прошед­шие 2 десятилетия [4]. Естественно, одним из важных факторов столь частого выявления боль­ных с ИЛФ явилось улучшение качества диагно­стики, разработка протоколов по лечению больных этой группы и длительное, более 15 лет, наблюде­ние за ними. Патоморфологические изменения при ИЛФ но­сят песпецифический характер и в значительной степени зависят от стадии воспалительного про­цесса. Поданным аутопсии, при начальных стади­ях развития ИЛФ могут отсутствовать заметные из­менения и легочная ткань мало чем отличается от нормальной. Однако на поздних стадиях про­цесса развивается типичная картина "сотового лег­кого". Патологические изменения особенно выра­жены в той части легочной ткани, которая приле­жит к субплевральной зоне в нижних долях легких. Морфологические изменения совпадают с данны­ми компьютерной томографии высоких разреше­ний органов грудной клетки. Легочная ткань боль­ных, умерших от ИЛФ, плотная, ее иногда сравни­вают с сожженной резиной; под плеврой находят плотные узелки, напоминающие поверхность цирротически измененной печени. Необходимо под­черкнуть, что изменения самой плевры минималь­ны, это отличает Патоморфологические изменения при ИЛФ от таковых при других формах фиброза легких (асбестоз, пневмокониозы).

Клинические проявления и диагностика.

Клиническое обследование боль­ного проводят чаще всего в связи с одышкой. При сборе анамнеза у таких больных необходимо ис­ключить большую группу системных заболеваний соединительной ткани, при которых может разви­ваться легочный фиброз: ревматоидный полиарт­рит, системная красная волчанка, дерматомиозит, синдром Шегрена. Необходимо иметь в виду при обследовании больных, что легочный фиброз мо­жет также развиться при активным хроническом гепатите, колитах, аутоиммунных тироидитах, пер-нициозной и гемолитических анемиях. Таким об­разом, необходимо провести всестороннее клини­ческое обследование, при котором следует исклю­чить большую группу заболеваний.

Основным правилом в постановке диагноза идиопатических заболеваний человека является исключение известных по этиологии и клиниче­ской картине сходных заболеваний. Особое внима­ние необходимо уделить сбору анамнеза по табако-курению, воздействию поллютантов (диоксидов серы, азота, озона), приему лекарственных препа­ратов (нитрофуранов вследствие хронической ин­фекции мочевыводящих путей, кордарона при ИБС и нарушениях ритма сердца, цитотоксических лекарственных средств и других, список которых превышает 100 наименовании).

При сборе анамнеза необходимо уделить внима­ние увлечениям человека, так как контакты с пти­цами (голуби, волнистые попугаи) могут явиться причиной развития экзогенного аллергического альвеолита. Профессиональные вредности сельскохо­зяйственных и горнодобывающих рабочих ("легкие фермера", пневмокониозы) также должны быть ис­ключены при постановке диагноза ИЛФ. Элими­нация профессиональных вредных факторов, отме­на лекарственных средств, устранение контакта с животными и птицами, снижение уровня поллю­тантов часто дают благоприятный эффект.

В развернутой клинической картине больных с ИЛФ доминируем симптом одышки. Ей нередко предшествуют частые «простудные» заболевания, сопровождающиеся кашлем. Вначале это мало беспокоит больного и врача. Обычно выставляют диагноз затяжнгой бронхит, а затем хронического бронхита. Но на какото этапе развития болезни больные начанают замечать исподволь появившуюся одышку. Вначале она не особенно обременяет пациента, появляется лишь при возрастающей физической нагрузке и диагноз хронического обструктивного бронхита объясняет врачу и пациенту эту патологию; теряется драгоценное время для беполезного по этому случаю лечение. Сопутствующий одышке кашель не носит приступообразного характера, при нем отходит незначительное количество слизистой мокроты. Степень одышки не снижается после отхождения мокроты, прием бронхораширяющих средств не приносит облегчения больному, и лишь только состояние покоя снимает тягостное чувство не­хватки воздуха. Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что паци­енты с ИФА в течение многих месяцев и даже лет лечатся по пово­ду хронического бронхита, пневмонии, бронхоэктатической бо­лезни, саркоидоза легких, диссеминированного туберкулеза и др. Применение антибиотиков и сульфаниламидов, вызывая токси­ческие и токсико-аллергические реакции, отдаляет адекватное лечение и неблагоприятно сказывается на прогнозе. Противопоказанная антибиотикотерапия и поздняя диагно­стика играют существенную роль в фатальном исходе. Про­гноз может быть значительно улучшен благодаря ранней ди­агностике (в первые недели заболевания), безотлагательно­му назначению адекватной терапии, эффективному диспан­серному наблюдению

Современные подходы к терапии идиопатического легочного фиброза

На современном этапе при лечении ИЛФ препаратами выбо­ра являются кортикостероиды и иммунодепрессанты. Следует отметить, что лечение кортикостероидами показано во всех случаях ИЛФ, однако доза их зависит от стадии заболевания, патогистологических особенностей и степени агрессивности процесса. Доза кортикостероидов определяется из расчета 1 мг пред-низолона на 1 кг массы тела в начальных стадиях при остром течении ИЛФ; при преобладании фиброзирования дозы гор­мона более 40 мг/сутки нецелесообразны, так как экссудативная фаза, при которой наиболее эффективен препарат, мало­выражена. При тяжелом течении заболевания показано назначение больших доз глюкокортикоида (в среднем 60 мг в пересчете на метилпреднизолон) в сочетании с купренилом и азатиоприном. Последний оказывает выраженное антипролиферативное дей­ствие и в меньшей степени - антиэкссудативное. Сочетание преимущественно антипролиферативного действия иммуносупрессоров с преимущественно антиэкссудативным влиянием кортикостероидов позволяет в значительной части случаев за­медлить и даже остановить прогрессирование в легких патоло­гического процесса [3,10]. Азатиоприн назначают по следующим схемам:

150 мг препарата в сутки в течение 1-2 мес. затем по 100 мг 2-3 мес. и далее поддерживающая доза (50 мг/сутки) в течение З-6 мес.;

2,5 мг (максимум 3 мг) препарата на 1 кг массы тела паци­ента в течение 1-2 мес. затем 1,5-2 мг на кг в течение длитель­ного времени (1,5-2 года) в 1-2-3 приема.

Контрольные анализы крови нужно производить в течение 1-го месяца еженедельно, затем 1 раз в 2-3 недели. Препарат часто используют в сочетании с другими средствами (антибиотики, антилейкоцитарная сыворотка). При применении азатиоприна, как и других цитостатических препаратов, надо тщательно следить за картиной крови. При снижении количества лейкоцитов до 4000 дозу уменьшают, а при уровне 3000 препарат отменяют и назначают переливания крови, стимуляторы лейкопоэза. Препарат может вызвать поте­рю аппетита, тошноту, рвоту. При длительном применении боль­ших доз может развиться токсический гепатит. Азатиоприн противопоказан при угнетении гемопоэза, лейкопении, тяжелых заболеваниях печени. Основным показанием для назначения этого средства являет­ся такое течение патологии, при котором на фоне выраженного нарушения показателей иммунного статуса отмечается переход процесса в легких в стадию фиброзирования.

Критериями уменьшения дозы или полной отмены препарата служит иммунологический статус больного (снижение уровня противолегочных антител, ЦИК, IgA, IgG). При терапии альвеолита используют купренил(пеницилламин) - синтетический препарат, часть молекулы пенициллина - диметильное производное аминокислоты цистеина. Основным его свойством является высокая комплексообразующая активность в отношении ионов металлов. Он связывает главным образом ионы меди, ртути, свинца, железа, а также кальция. Образующиеся ком­плексы удаляются почками. Купренил наряду с кортикостероидами и иммунодепрессантами можно отнести к базисным лекар­ственным средствам. Целесообразность применения препарата при альвеолите связывают с его способностью ингибировать медь­содержащую аминооксидазу, что приводит к торможению обра­зования поперечных связей коллагена и тем самым переходу ра­створимой фракции коллагена в нерастворимую. Купренил назначают по следующим схемам:

1-я неделя - 300 мг/сутки, 2-я - 600 мг/сутки, 3-я - 1200 мг/ сутки, затем снижение дозы в том же порядке; поддерживающую дозу - 150-300 мг/сутки - применяют в течение длительного вре­мени (1-2 года);

по 300 мг/сутки препарата в течение 4-5 мес. затем по 150 мг/сутки в течение 1-1,5 лет.

Первая схема лечения применяется при остром течении бо­лезни или ее обострении. Хронический процесс является пока­занием для назначения второй схемы. В том случае, когда эф­фекта не отмечается и патология неуклонно прогрессирует, воз­никает необходимость в интенсивной терапии глюкокортикоидами в сочетании с купренилом и азатиоприном. При этом рекомендуется даже вводить купренил внутривенно в течение 3-х дней по 1 г, затем 3 дня по 1 г 2 раза в день и 3 дня по 1 г 3 раза в день с последующим переходом на прием таблетированной формы препарата.

В последние годы накоплен опыт цитостатической терапии циклофосфамидом (циклофосфан). Показано, что препарат действует на нейтрофильное звено патогенеза ИЛФ, влияя тем самым на воспалительную реакцию. Его применяют по 100-120 мг внутрь 1 раз в сутки (доза подбирается так, чтобы число лейкоцитов поддерживалось на уровне более 3000 в 1 мкг) в качестве монотерапии или в сочетании с малыми дозами глюкокортикоидов. Выборочные исследования показывают [З], что чаще всего эффект в виде улучшения клинических и рентгено­логических показателей у больных ИЛФ достигается при исполь­зовании комбинированной схемы - преднизолон и циклофос­фан. Контроль за гемограммой при основном курсе проводят 2 раза в неделю, при поддерживающем - 1 раз в неделю.

Перспективным препаратом для лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА) как заболевания, сопровож­дающегося тяжелыми иммунообусловленными нарушениями, является циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Сандиммун обладает селективным действием на Т-лимфоциты, снижая секрецию ими цитокинов, в частности, интерлейкина-2; следо­вательно, препарат может быть эффективен при лечении ИФА разных стадий. Опыт по применению сандиммуна невелик и ог­раничивается единичными сообщениями [2].

Режим дозирования сандиммуна устанавливают индивидуаль­но. Обычно используют схему, предложенную для лечения ревматоидного артрита: в течение первых шести недель по 3 мг/кг перорально в сутки в два приема. В случае недостаточного эф­фекта суточную дозу можно увеличить постепенно при условии удовлетворительной переносимости, однако она не должна пре­вышать 5 мг/кг/сутки. Курс лечения - до 12 недель. Для под­держивающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата. Сандиммун можно назначать в комбинации с небольшими дозами глюкокортикоидов и (или) нестероидных противовоспалительных препаратов. Учитывая, что все иммунодепрессанты и цитостатики обла­дают весьма серьезными побочными действиями, а некоторые из них (сандиммун) практически не выводятся из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активи­рованного угля, эти препараты должны применять только вра­чи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии. Лечение сандиммуном следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях.

Известно, что длительный прием азатиоприна и (или) пеницилламина может привести к дефициту витамина В6 (пиридоксина) в организме. В связи с этим в комплекс лечения необхо­димо включать пиридоксин в суточной дозе от 10 до 80 мг (в зависимости от дозы азатиоприна или пеницилламина).

При комплексном лечении больных ИФА целесообразно ис­пользовать также верошпирон. Наряду с известным мочегонным и калийсберегающим действием препарат оказывает положи­тельное влияние на перфузию легких, уменьшая интерстициальный отек. Существует также предположение об иммуносупрес-сивном действии верошпирона, объясняемом его циклической структурой. Суточная доза препарата составляет 25-75 мг, дли­тельность лечения - 10-12 мес.

Учитывая возможность возникновения побочных эффектов глюкокортикоидов, следует назначать анаболические гормональ­ные препараты (ретаболил 5% по 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю), аспаркам по 2-3 таблетки в день. На ранних стадиях болезни целесообразно применение средств, обладающих ан-тиоксидантным действием: токоферола ацетат (витамин Е), а также тиосульфат натрия (5-10 мл 30% раствора в течение 10-14 дней). Последний имеет не только антиоксидантные свой­ства, но и оказывает также антитоксическое, противовоспали­тельное, десенсибилизирующее влияние. Наиболее эффективным антиоксидантным действием обладает комплекс витаминов Е, А, С и селена. При их применении одно­временно ингибируются как вне-, так и внутриклеточные сво­бодно-радикальные процессы, в частности, жирорастворимые витамины являются эффективными «ловушками» свободных радикалов в среде, а селен необходим для синтеза глютатиона, который тормозит образование свободных радикалов внутри клетки и защищает тем самым от повреждения геном, в связи с чем снижается риск злокачественной трансформации.

При выраженных сдвигах в иммунном статусе показано про­ведение гемосорбции. Основным клиническим критерием, позволяющим оценить адекватность назначенной терапии, является уменьшение одыш­ки, положительная динамика функции внешнего дыхания, диф­фузной способности и эластической сопротивляемости легких. После выписки больного из стационара необходимо самое при­стальное диспансерное наблюдение и амбулаторное лечение, которое позволяет своевременно принять меры при обострении процессаа. Поддерживающая доза основных (базисных) препаратов дол­жна зависеть от степени компенсации болезни.

Лиц с компенсированным течением патологии необходимо обследовать в амбулаторных условиях не реже 2-х раз в год, с субкомпенсированным - 3 раза в год. Первое обследование пос­ле выписки из стационара проводят через 3, а дальнейшие - через каждые 6-8 мес. Диспансерное наблюдение за больными с декомпенсированным течением ИФА следует проводить по ин­дивидуально назначенным схемам. Прогрессирование, несмот­ря на амбулаторное лечение, следует рассматривать как показа­ние к повторной госпитализации.

При наблюдении за пациентами необходимо осуществлять мониторинг побочных действий терапии, регулярно исследовать диффузную функцию легких. Значимую информацию дает оп­ределение уровня муцинового антигена 3EG5 [4].

Прогноз при ИФА остается неблагоприятным и обычно обус­ловлен поздней диагностикой или острым течением заболева­ния. Продолжительность жизни пациентов в среднем составля­ет 4-6 лет, но может колебаться в широких пределах - от не­скольких месяцев до 20 лет и более. Так, из наблюдаемых нами 8 больных в течение 10 лет трое умерли в ближайшие 2 года, двое - через 5 лет, двое живы, судьба одного неизвестна.

В последние годы продолжительность жизни при ИФА несколь­ко увеличилась, что, несомненно, связано с более ранней диаг­ностикой, адекватным (практически пожизненным) лечением и длительным диспансерным наблюдением. Отмечен более благо­приятный прогноз (вплоть до выздоровления) при десквамативной форме патологии. Спонтанные улучшения исключительно редки. Пока трудно сказать, когда возможно полное выздоров­ление и может ли вообще об этом идти речь. В случаях тяжелого прогрессирующего течения заболевания трансплантация легких остается единственным оптимальным способом лечения

М. Hakim и J. Wallwork сообщили об успешных трансплантаци­ях легких у больных с тяжелым течением ИЛФ. Операция пока­зана молодым пациентам без сопутствующей патологии и пред­шествующей терапии глюкокортикоидами; у лиц, получавших даже небольшие дозы гормональных препаратов в предопера­ционный период.увеличивается риск осложнений, а после транс­плантации плохо срастаются бронхиальные анастомозы.