Туберкулез легких

Туберкулез — хроническое инфекционное гранулематозное заболевание. По дан­ным ВОЗ, около трети всего населения земного шара инфицировано микобактериями туберкулеза и ежегодно туберкулез легких становится причиной смерти около трех миллионов человек.

Для снижения заболеваемости туберкулезом легких усилия врачей должны быть направ­лены на лечение активного туберкулеза легких и на тщательное выявление контактов и передачи инфекции. Кроме того, необходимо обеспечить контроль за соблюдением и завершением процесса лечения. Очевидно, что такой контроль не является уни­версальным требованием. Он особенно необходим в группах лиц с высоким риском несоблюдения режима лечения, например при злоупотреблении алкоголем.

Причина туберкулеза

Туберкулез легких вызывают бактерии группы близкородственных видов М. tuberculosis, в которую входят М. tuberculosis, М bovis. М. africanum и М. microti. Основной воз­будитель туберкулеза легких у человека — М. tuberculosis. Выявлено множество факторов риска развития туберкулеза. К ним относят:

  • контакт с выделителем бактерий (особенно в подростковом, детском или стар­ческом возрасте);
  • принадлежность к неевропеоидной расе (особенно высок риск для населения Африки и Индии);
  • эмиграцию из стран с высокой распространенностью туберкулеза менее чем пять лет назад;
  • недостаточное питание;
  • алкоголизм;
  • социальную дезадаптацию;
  • иммуносупрессию, в частности, у ВИЧ-инфицированных и у лиц, получаю­щих иммуносупрессивную терапию [глюкокортикоиды, иммуносупрессанты и ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, например, инфликсимаб];
  • заболевания, приводящие к нарушению клеточного иммунитета, например лимфома или лейкемия;
  • некоторые другие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, хроничес­кая почечная недостаточность, состояние после гастроэктомии);
  • трансплантацию органов;
  • онкопатологию;
  • силикоз;
  • старые туберкулезные изменения на рентгенограмме.

Симптомы туберкулеза легких

Признаки этого заболевания зависят от формы туберкулеза – первичный или вторичный. Эти два этапа можно также рассматривать как фазы болезни.

Первичный туберкулез

Под первичным туберкулезом легких подразумевают впервые развившийся инфекци­онный процесс у детей или взрослых, не имеющих специфического иммунитета. В большинстве случаев (>90% пациентов) первичный туберкулез протекает асимптомно. На рентгенограмме органов грудной клетки чаще всего отмечают уплотне­ние (инфильтрацию) в средней или нижней доле (очаги Гона), хотя может быть поражена любая доля. Обычно при этом наблюдают поражение лимфоузлов в корне легкого на той же стороне. Сочетание инфильтрации в легком и лимфаденопатии называют первичным туберкулезным комплексом. При лимфогенном и гематогенном контакте с микобактериями происходит формирование клеточного иммунитета, на что уходит от 3 недель до 2 месяцев. Выздоровление происходит в течение 6 месяцев, зачастую при этом формируются участки кальциноза и фиброза в легком или петрификат на месте пораженного лимфоузла. Вероятность активизации туберку­лезного процесса в течение жизни составляет около 10% (примерно 5% в течение первых двух лет и 5% — на протяжении всей остальной жизни).

Осложнения первичного туберкулеза легких

К осложнениям первичного туберкулеза относят:

  • узловатую эритему;
  • фликтенулезный кератоконъюнктивит;
  • прогрессирующие поражения легких;
  • туберкулому (небольшую изолированную округлую тень или тень с минималь­ным объемом инфильтрированной прилегающей ткани), свидетельствующую как об активном, так и о неактивном туберкулезном процессе; если процесс активный, то при микроскопических исследованиях могут быть обнаружены грануляции с очагом казеозного распада в центре, а иногда и небольшое коли­чество микобактерий; если процесс неактивный, в зоне поражения отмечают гиалиноз (эти образования можно спутать с раком легкого);
  • ателектаз из-за обструкции бронха увеличенным лимфоузлом;
  • плевральный или перикардиальный выпот;
  • милиарный туберкулез;
  • менингит;
  • бронхолит.

Вторичный туберкулез

Вторичный туберкулез легких развивается в результате прогрессирования первичного туберкулеза, при эндогенной реактивации латентного первичного или вторичного туберкулезного очага или, наконец, при повторном экзогенном инфицировании. Внелегочные формы значительно чаще встречаются у ВИЧ-позитивных пациентов. Наиболее часто внелегочный туберкулез локализуется в лимфатических узлах, плевре и костно-суставном аппарате.

В большинстве случаев пациенты со вторичным туберкулезом легких обращаются за медицинской помощью через несколько недель или даже месяцев после того, как почувствуют первые признаки недомогания. Они жалуются на кашель, иногда с мокротой или даже с кровохарканьем. Кроме кашля, обычно присутствуют такие симптомы, как лихорадка, потливость по ночам, снижение массы тела и общая сла­бость. При вовлечении в патологический процесс плевры возможно возникнове­ние плеврита и появление одышки. При поражении медиастинальных лимфоузлов клиническая картина будет представлена лишь лихорадкой, похуданием, ночными потами и общей слабостью.

Диагностика

Рентгенография

Активный туберкулез легких

Рентгенография грудной клетки включена в обязательный диагностичес­кий минимум для больных с подозрением на туберкулез легких, плевры или ме­диастинальных лимфоузлов. У таких пациентов есть характерные изменения на рентгенограмме. Активный туберкулезный процесс при инфильтративном туберкулезе легких обычно локализуется в верхних долях, с одной или с обеих сторон. Чаще всего поражены задний и вер­хушечные сегменты. При распространенном процессе изменения могут захваты­вать все доли. Процесс оценивают как активный, если есть уплотнение, очаговая инфильтрация и распад (образование полости – кавернозного туберкулеза легких). Хотя эти изменения позволяют клиницисту заподозрить туберкулез, они не специфичны и могут быть при других состояниях, например при пневмонии или саркоидозе.

Милиарный туберкулез легких, туберкулез средостения и туберкулез лимфоузлов

У пациентов с милиарным ( диссеминированным туберкулезом легких), туберкулезом плевры и лимфоузлов рентгенологическая картина может значительно отличаться от картины при типичных формах данного заболевания. Рентгенограмма пациента с милиарным туберку­лезом отражает недостаточность защитных систем организма перед туберкулезной инфекцией. Выраженные патологические диффузные милиарные изменения пред­ставляют собой небольшие очаги менее 5 мм в диаметре, рассыпанные по всем по­лям.

При туберкулезе плевры обычно присутствует односторонний плевральный выпот изолированного характера или в сочетании с изменениями в легких. У па­циентов с поражением медиастинальных лимфоузлов обычно отмечают только изолированную лимфаденопатию.

Неактивный туберкулез легких

Излечение (переход в закрытый туберкулез легких) происходит путем фиброзирования, рубцевания, каль­цификации. Такие изменения нередко обнаруживают при рентгенографии в верх­них долях легких. Часто в области пораженной доли обнаруживают бронхоэктазы. В легких может быть остаточная полость, в которой созданы условия для развития аспергиломмы. После успешного лечения туберкулезного плеврита обычно сохра­няется утолщение плевры. У пациентов, перенесших туберкулез средостенных лим­фоузлов, на месте поражения обнаруживают кальцинаты.

Лабораторные исследования

Для безошибочной интерпретации выявленных изменений на рентгенограм­ме необходимо провести дальнейшие исследования. Важнейшие из них — микро­скопический и микробиологический анализ. В качестве дополнительных методов диагностики могут быть использованы рентгенограммы в динамике, анализ крови, кожные пробы с туберкулином.

При подозрении на легочный туберкулез следует провести троекратный забор ут­ренней мокроты и провести микроскопическое исследование. Мокроту помещают в питательную среду для последующего микробиологического анализа. Если паци­ент не выделяет мокроту, ее отделение можно стимулировать с помощью ингаляций 3-5% гипертонического солевого раствора. Альтернативным материалом для ис­следования может стать жидкость бронхоальвеолярного лаважа, полученного при бронхоскопии. Кроме того, с помощью трансбронхиальной пункционной биопсии легких можно получить материал и для микробиологического, и для гистологичес­кого исследований. При гистологическом исследовании обнаруживают гранулемы с очагами казеозного некроза: идентифицировать М. tuberculosis не всегда удается. Если ни один из этих методов получения мокроты не может быть применен, то при бегают к исследованию утреннего желудочного аспирата или (по согласованию с ла­бораторией) образцов кала с целью обнаружения микроскопически и культурально в них кислотоустойчивых бактерий (КУБ). Последние из указанных методик не ре­комендуют для широкого применения, кроме тех случаев, когда получение мокроты или промывных бронхиальных вод невозможно, а также при обследовании ребенка. В случае обследования ВИЧ-позитивного пациента целесообразно на исследование направить кровь, смешанную во флаконе со специальной питательной средой.

Для диагностики туберкулеза плевры исследуют аспират из плевральной полости и гистологически взятый при биопсии образец плевры. Такое исследование более информативно, чем только исследование аспирата из плевральной полости. Аспи­рат исследуют по следующим параметрам: кислотность, содержание белка, уровень глюкозы. При эмпиеме плевры туберкулезной этиологии (pH <7,2) уровень белка >30 r/л, а отношение уровня глюкозы в экссудате к уровню глюкозы в сыворот­ке крови составляет <0,5. Плевральную жидкость изучают микроскопически на наличие КУБ, проводят ее посев на питательные среды для микробиологического исследования и цитологический анализ с подсчетом клеточных элементов (предва­рительно экссудат смешивают с антикоагулянтами для предотвращения его свер­тывания из-за высокого уровня протеинов плазмы). Преобладание лимфоцитов обычно указывает на туберкулезную этиологию плеврита. Плевральный пунктат помещают в изотонический раствор натрия хлорида для проведения микроскопии и культурального исследования и в формалин — для выполнения гистологического исследования. В гистологических образцах ищут гранулемы с очагами казеозного некроза в центре, иногда там же обнаруживают КУБ. Нередко при туберкулезе плевры микобактерии высевают из мокроты даже при отсутствии на рентгенограм­мах изменений в легких. Этот дополнительный метод исследования не заменяет «золотого стандарта» диагностики туберкулезного плеврита — исследование плев­рального аспирата и биоптата микроскопически, культурально и гистологически.

При обследовании больных с подозрением на туберкулез средостенных лимфоузлов необходимо исключить другую патологию лимфатической системы, на­пример лимфому. Рекомендуют выполнить КТ грудной клетки. При отсутствии поражения легких пациенту можно выполнить медиастиноскопию с забором био­псии лимфоузлов для цитологического, культурального и гистологического иссле­дований с целью обнаружения гранулематозного воспаления с казеозным распадом и идентификации М. tuberculosis.

Микробиологические исследования при туберкулезе легких

Бактерии рода Mycobacterium отличаются кислотоустойчивостью, то есть оста­ются окрашенными даже после промывания препарата в кислоте или в спирте. На этом свойстве основаны методы окрашивания аурамин-фенолом и по Цилю-Нильсену. Положительный результат такого исследования подтверждает наличие микобактериальных организмов (КУБ), но не специфичен для М. tuberculosis. Получить результаты можно в течение суток.

Быстрого роста М. tuberculosis можно достигнуть, используя жидкие культу­ральные среды. Так можно быстро подтвердить наличие культуры, особенно если проводить автоматический контроль роста по выделению радиоактивного С02 или по другой, нерадиоактивной метке. Следует отметить, что жидкая культура более склонна к загрязнению, чем посев на плотном агаре. Наилучшего роста микобактерий можно достигнуть на твердой яичной среде Левенштейна-Йенсена. Эта среда содержит картофельный крахмал, гли­церин и яичный желток, что обеспечивает строительный материал для богатой ли­пидами клеточной стенки микобактерий.

Молекулярные исследования при туберкулезе

Амплификация нуклеиновых кислот (ПЦР) — чувствительный диагностический метод, который может быть применен при соответствующем оснащении лаборато­рии. Он более чувствителен, чем метод обычного окрашивания КУБ. С помощью ПЦР при туберкулезе легких можно точно и быстро идентифицировать вид микобактерий в данном образ­це мокроты. Разработаны специфические тесты для идентификации распростра­ненных микобактерий, включая М. tuberculosis. М. avium, М. kansasii, М. gordonae и М. malmoense. Чувствительность ПЦР-диагностики при туберкулезе легких весьма высока, но отрицатель­ный результат амплификации нуклеиновых кислот не может служить основанием для исключения туберкулеза, возможны и ложнопозитивные результаты, как при любом исследовании, основанном на ПЦР.

Быстрое определение вида возбудителя, особенно дифференцирование М. tu­berculosis от других видов микобактерий, важно для выбора стартового лечения, контроля над инфекционным процессом, особенно если клинические и рентгено­логические данные неоднозначны. Тем не менее из-за недостаточной чувствитель­ности и специфичности метода ПЦР-диагностикэ всегда должна сопровождаться микроскопическим и культуральным исследованием.

Анализ ДНК-клинического изолята микобактерий используют для молекуляр­ной видовой идентификации бактерий. Обычно применяемый для этого метод ос­нован на ПЦР-амплификации и анализе гена микобактериальных белков теплового шока Hsp 65. Молекулярная идентификация М. tuberculosis также позволяет проследить путь распространения инфекции при эпидемиологическом иссле­довании. В практике используют много методов идентификации М. tuberculosis, но все они основаны на распознавании повторяющихся нуклеотидных последователь­ностей в геноме бактерий.

Пробы на чувствительность к антибиотикам

Проводимое в лаборатории исследование чувствительности выделенного штам­ма М. tuberculosis к антибиотикам основано на сравнении интенсивности роста мик­роорганизмов при посеве их суспензии на среду с определенной концентрацией антибиотика и на среду без антибиотиков. Применение жидких сред и автоматизи­рованного контроля роста позволяют получить ответ уже через пять дней от момен­та выделения культуры.

Противомикобактериальные препараты обычно используют в комбинации друг с другом. В основном применяют антибиотики, эффективные к боль­шинству клинических штаммов микобактерий. Препараты первого ряда при туберкулезе включают изониазид, рифампицин, этамбутол и пиразинамид или другие препараты, эффек­тивные в данном регионе. Препараты второго ряда при туберкулезе легких применяют, если обнаруживают устойчивость микобактерий к препаратам первого ряда или если у пациента есть лекарственная непереносимость. К препаратам второго ряда относят стрептоми­цин, амикацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, этионамид, капреомицин, клофазамин, тиоацетазон и рифабутин.

Другие микобактерии имеющие сходные требования к условиям культивирова­ния (М. avium, М. intracellulare, М. kansasii, М. mabnoense). тестируют на устойчи­вость к антибиотикам, подобно М. tuberculosis. Однако препараты первого ряда для них отличаются, так как эти микроорганизмы обычно устойчивы к изониазиду, но высокочувствительны к кларитромицину и эритромицину.

Быстрорастущие микобактерии, к которым относят М. chelonae, М. fortuitum, М. marinum и М. abscessus, тестируют с помощью метода дисковой гель-фильтрации или модифицированного варианта этой методики, называемой «Е-test». Результат обычно получают уже на 3-4-й день. Эти микроорганизмы обычно чувствительны к широко используемым антибиотикам, например к ко-тримоксазолу и тетрацик­лину, но могут быстро приобретать резистентность к ним.

Кожные пробы с туберкулином

Внутрикожные аллергические пробы могут сушественно помочь в диагностике туберкулеза легких. Пациенты с активным туберкулезным процессом обычно имеют силь­но выраженную положительную реакцию при проведении проб (3 или 4 степень при пробе Гифа и >15 мм при пробе Манту). При далеко зашедшем, фульминантном (скоротечном) туберкулезе кожные пробы могут быть отрицательными. Наиболее часто используют пробу Гифа и пробу Манту. Методика их проведения заключается в том, что очищенный белковый дериват вводят внутрикожно. Инъекцию выпол­няют на сгибательной поверхности предплечья, на границе верхней и средней тре­тей. При пробе Гифа применяют мультиперфорирующий шприц (пневматический пистолет для инъекций) 100 ООО ЕД/мл, а при пробе Манту — одномиллилитровые шприцы с диаметром иглы 25 или 26G. В Великобритании обычно используют дозу 10 ЕД, в некоторых случаях — 5 ЕД. При подозрении на активный туберкулез стар­товой дозой рекомендуют выбрать 1 ЕД.

Оценку пробы Гифа проводят через 3- 10 дней, а пробы Манту — через 48-72 ч. При оценке пробы Манту измеряют поперечный размер инфильтрации Градация результа­тов пробы Манту представлена так:

  • степень 0 — след от инъекции без инфиль­трации:
  • степень 1 — небольшая розовая инфильтрация до 3 мм в диаметре;
  • степень 2 — кольцевидная инфильтрация;
  • степень 3 — инфильтрация в середине образует па­пулу;
  • степень 4 — инфильтрация более 1 см с образованием пузырьков и язвочек.

Интерпретация проб Гифа и Манту