СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

Т. Н. Носальская, Я. Ю. Романова

Туберкулез является сложной социально-экономической и медико-биологической проблемой. В Украине в последние годы туберкулез характеризуется высокой тенденцией к прогрессированию, быстрым развитием каверн, полирезистентностью возбудителя болезни к противотуберкулезным препаратам.

В последние годы возросло число больных с запущенными формами — как среди детей, подростков, так и среди взрослого населения Украины. Связано распространение туберкулеза с усиливающимся антропогенным воздействием на биосферу и вызванным этим негативным ее влиянием на защитные функции организма; с катастрофой на Чернобыльской АЭС, приведшей ко многим негативным воздействиям на организм человека и к резко отрицательному отношению населения к рентгено-флюорографическим обследованиям на туберкулез; с увеличением числа мигрирующих групп населения; с нарастающей инфицированностью населения туберкулезом вследствие циркуляции среди населения не выявленных больных заразными формами туберкулеза; с ростом среди населения социально дезадаптированных групп и с неполноценной социальной и медицинской помощью больным.

Согласно данным ВОЗ, в мире насчитывается около 20 млн больных туберкулезом, в том числе около 7 млн — с открытой формой. Каждый год заболевает туберкулезом примерно 3,5 млн человек и более 1 млн умирает от него. Микобактерия туберкулеза убивает больше людей, чем любая другая инфекция. Учитывая это, ВОЗ в 1993 г. провозгласила туберкулез глобальной опасностью. Особую остроту проблема заболеваемости туберкулезом приобрела в Центральной и Восточной Европе, и странах, которые входили в состав бывшего СССР.

Сегодня различают триединую эпидемию туберкулеза. Первая ее составляющая — это возрастание заболеваемости типичным туберкулезом. Вторая составляющая эпидемии обусловлена химиорезистентным туберкулезом, который распространяется очень быстрыми темпами и создает большую опасность. Третья составляющая — это туберкулез на фоне СПИДа и у ВИЧ-инфицированных больных.

Увеличение заболеваемости и смертности от туберкулеза в странах СНГ и в Украине, отмечающееся с начала 90-х годов, сохраняется до настоящего времени, что свидетельствует о недостаточной эффективности противотуберкулезных мероприятий.

По сравнению с 1990 г. в Украине заболеваемость туберкулезом увеличилась на 72,5 %, а смертность от него на 92,6 %. Сейчас в Украине зарегистрировано более 600 тысяч больных туберкулезом, т. е. 1,2 % всего населения, что, по определению ВОЗ, классифицируется как эпидемия. При этом, вероятно, остается еще примерно столько же невыявленных и незарегистрированных больных. В связи с этим в Украине с 1994 г. объявлена эпидемия туберкулеза, который назван особо опасной инфекцией. За это время на 70,3 % увеличилось количество взрослых инфицированных, на 115,2 % — детей, на 92,5 % возросла смертность.

В настоящее время в Украине ежедневно инфицируется туберкулезом свыше 70 человек. Кроме сотен тысяч людей, инфицированных туберкулезом, существует группа повышенного риска, включающая 30–40 % школьников, 50–70 % подростков и молодежи и 100 % взрослых.

В декабре 1999 г. в Украине экспертами ВОЗ и Американского агентства международного развития США проведена оценка заболеваемости туберкулезом. Отмечено, что эпидемия туберкулеза достигла катастрофических размеров.

До 1990 г. заболеваемость туберкулезом в Украине снижалась благодаря функционированию эффективной, но дорогостоящей системы контроля, регулярному использованию профилактической терапии и сезонным курсам лечения для предупреждения рецидивов.

Спад в экономике Украины привел к снижению жизненного уровня населения и трудностям в предоставлении услуг по лечению туберкулеза. Выявление случаев туберкулеза уже в активной стадии, госпитализация, неправильное лечение, нерегулярные поставки медикаментов и отсутствие контроля за процессом лечения привело к распространению лекарственной резистентности. Резистентность к изониазиду и рифампицину (полирезистентные формы туберкулеза) составляет 10–15 % от числа первичных случаев заболевания туберкулезом.

По данным ВОЗ (1997 г.), показатели первичной резистентности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам в различных странах мира значительно варьируют, так, к изониазиду до 31,7 %, к стрептомицину — до 28 %, к рифампицину — до 16,8 %, к этамбутолу — до 1 %.

Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза — долгая, дорогостоящая и не всегда успешная процедура.

Наиболее опасной является одновременная устойчивость микобактерии как минимум к двум основным препаратам первого ряда — рифампицину и изониазиду.

Для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза применяются резервные препараты или препараты второго ряда.

Кроме того, ситуация с туберкулезом потенциально ухудшается в связи с эпидемическим ростом числа ВИЧ-инфицированных.

Эпидемия ВИЧ частично обусловила возрождение туберкулеза и наоборот. Во всем мире порядка одной трети смертей среди людей с положительным тестом на ВИЧ наступает из-за туберкулеза. У больных СПИДом довольно трудно диагностировать туберкулез, так как часто вместо верхнедолевых полостных инфильтратов, типичных для реактивации болезни, у них могут выявляться признаки, более свойственные первичному туберкулезу с внутригрудной лимфаденопатией, нижнедолевыми инфильтратами, плевральным выпотом или даже нормальной рентгенографической картиной. Симптоматика у больных туберкулезом и СПИДом может быть столь неспецифической, что во многих развитых странах изолируют любого больного со СПИДом, если у него есть изменения на рентгенограмме грудной клетки. Такой порядок, безусловно, обеспечивает более успешное выявление туберкулеза, но способствует перегрузке многих учреждений с ограниченными возможностями и практически это неприменимо в большинстве слаборазвитых стран.

Министерство здравоохранения планирует радикально изменить политику в отношении диагностики, лечения и мониторинга туберкулеза путем применения стратегии DOTS (контролируемая химиотерапия укороченной длительности), которая должна быть внедрена через серию пилотных проектов с последующим распространением на всю территорию государства. Помимо первичного выявления больных туберкулезом, основным пунктом она включает проведение химиотерапии оптимальными комбинациями химиопрепаратов (с учетом рекомендаций ВОЗ, разделившей всех больных на 4 категории для проведения стандартного лечения).

Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.

Еще несколько лет назад считали, что эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. В период появления первых противотуберкулезных препаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1–3 мес). По мере накопления опыта проведения химиотерапии продолжительность ее постепенно увеличивалась и достигла 12–18 мес. В последние годы взгляды на необходимую продолжительность противотуберкулезной терапии были пересмотрены. Апробированная во многих странах стратегия DOTS показала свою высокую эффективность и позволила значительно сократить длительность лечения (до 6–9 мес) за счет использования рациональных режимов химиотерапии, способствующих быстрому подавлению микобактериальной популяции и прекращению бактериовыделения, что имеет важное клиническое и эпидемиологическое значение.

В связи с различным состоянием бактериальной популяции на разных этапах течения болезни, в процессе химиотерапии в последние годы стало принятым делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 этапа.

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии; цель его — подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения.

Назначение второго этапа долечивания — воздействовать на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерии туберкулеза, предупредить размножение оставшихся микобактерий.

Согласно современным представлениям, на первом этапе химиотерапии, когда происходит быстрое размножение микобактерий, впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). Такая интенсивная химиотерапия проводится в течение 2 мес, а при сохранении бактериовыделения, подтвержденном данными микроскопии мазка, — 3 мес. У впервые выявленных больных на втором этапе химиотерапии, когда основная масса микобактериальной популяции уже подавлена, используют 2 препарата (изониазид и рифампицин) в течение 4 мес ежедневно или через день. Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) в течение 2 мес, затем в течение еще 1 мес применяют 4 препарата (отменяется стрептомицин). Второй этап химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить тремя противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.

В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только трех химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости микобактерии.

Больных хроническими формами туберкулеза органов дыхания следует лечить по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к препаратам и дальнейшей модификацией режима химиотерапии в случаях обнаружения вторичной устойчивости к применяемым препаратам.

Чаще всего у таких больных, как и у больных, у которых выявлена полирезистентность микобактерий, применяют препараты резерва — канамицин, амикацин, протионамид, этамбутол. а также производные фторхинолонов (офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин).

Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных микобактерий существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными микобактериями, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. Множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с микобактериями, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии.

В настоящее время широкое распространение в терапии туберкулеза получили многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: Фтизоэтам (изониазид + этамбутол), Фтизопирам (изониазид + пиразинамид), Трикокс, Рифатер, Майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), Изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), Майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол). Эти препараты в Украину поставляют известные фармацевтические фирмы США, Англии, Индии.

Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научно-обоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.

Комбинированные туберкулостатики, в частности, комбинации рифамницин+изониазид+пиразинамид, показали хорошие клинические результаты при максимальном удобстве для медицинского персонала.

Так, входящий в состав комбинированных препаратов Изониазид оказывает бактерицидное действие, особенно на юные размножающиеся микробные клетки, подавляя синтез миконевой кислоты в бактериальной стенке, а также разрушая цитоплазму и ее гранулярную субстанцию, состоящую из ДНК. Изониазид способен уничтожить более 90 % микобактерий после 7 дней применения. Рифампицин также дает бактерицидный эффект, подавляя активность рибосомной РНК-полимеразы и ингибируя синтез ДНК. Рифампицин. как и изониазид, влияет не только на быстро, но и на медленно размножающиеся и даже на персистирующие микобактерии. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие на медленно размножающиеся микобактерии туберкулеза, в том числе располагающиеся внутриклеточно, в макрофагах. Механизм действия пиразинамида окончательно не изучен. Наибольший эффект он дает в кислой среде (pH 5,5) на персистирующие варианты.

Однако, пероральное применение туберкулостатиков, как правило, вызывает различные побочные эффекты: раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта (характерно для изониазида ), токсические гепатиты (рифампицин). тошноту, рвоту, диарею (пиразинамид). В некоторых случаях применение таблеток затруднено или противопоказано. В данном случае необходимо применение препарата в виде ректальных суппозиториев.

Ректальный способ введения лекарственных веществ приобретает все большее распространение в терапии многих заболеваний.

На международном симпозиуме, посвященном применению суппозиториев в современной медицине (Москва, 1972 г.), было отмечено, что значительная часть отрицательных явлений, вызванных приемом лекарственных средств, связана с неоправданно широким использованием парентеральных путей их введения, при которых практически невозможно избавиться от поступающих в организм механических примесей, гаптенов и даже антигенов. Особенно неблагоприятными являются внутриартериальные и внутривенные введения, при которых отсутствует биологическая фильтрация препарата. Введение лекарств реr оs связано с продвижением по организму: прежде чем поступить в системный кровоток, лекарственные вещества должны пройти желудок, тонкий кишечник, печень, в которой они в определенной, иногда значительной, степени разрушаются и адсорбируются, что может привести к повреждению этого органа. Даже в случае приема натощак лекарства попадают в большой круг кровообращения, в среднем, не раньше чем через 30 мин. При пероральном приеме противотуберкулезных препаратов в виде таблеток имеется наибольшая вероятность их местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка. Многие вещества, особенно противотуберкулезные, введенные в прямую кишку в виде суппозиториев, могут быстрее и эффективнее проявить свое действие в результате особо благоприятных условий всасывания. Дистальный отрезок пищеварительного тракта, благодаря анатомо-физиологическим особенностям (богатая венозная сеть), представляет собой область организма, где процессы всасывания достигают особой напряженности и отличаются отсутствием или крайне незначительным участием пищеварительных ферментов. Как правило, поступление адсорбированных в прямой кишке веществ осуществляется одновременно через кровеносную и лимфатическую системы, имеющие в этой области особенное развитие. Благодаря первой системе происходит быстрая доставка действующих веществ в большой круг кровообращения, а вторая обеспечивает мягкость и пролонгированность их действия. При этом лишь весьма незначительная часть адсорбированных препаратов поступает в воротную вену, несущую кровь от внутренних органов к печени. Таким образом, введение противотуберкулезных препаратов в суппозиториях позволяет уменьшить риск побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и гарантировать поступление полной дозы лекарства вне зависимости от приема пищи и сопутствующей терапии (например, терапия антацидами). В последнее время суппозитории получили широкое распространение во многих странах Европы и в США. Количество препаратов, производимых в форме суппозиториев, продолжает возрастать. Наиболее интенсивно увеличивается производство суппозиториев, которые оказывают системное действие. Это препараты следующих фармакотерапевтических групп: спазмолитики, сердечно-сосудистые и противовоспалительные средства, анальгетики.

В Государственном научном центре лекарственных средств разработаны и изучены противотуберкулезные препараты в форме суппозиториев: суппозитории с этамбутола гидрохлоридом и Пиризид-М (рифампицин, пиразинамид и изониазид).

Изучение фармакокинетических свойств суппозиториев с этамбутола гидрохлоридом позволило установить, что их применение сопровождается более быстрым (чем из таблетки) всасыванием этамбутола в кровь экспериментальных животных. Так, через час в крови концентрация этамбутола, поступившего из суппозиториев, в 3 раза выше, чем из таблетки. Максимальная концентрация в крови этамбутола при ректальном применении наблюдается через 2 часа и составляет 0,189 мкг / мл, в то время как при пероральном применении она составляет всего 0,07 мкг / мл, что, соответственно, в 3 раза ниже, чем при ректальном применении. Максимальная концентрация этамбутола, поступившего в кровь из таблетки наблюдается через 4 часа, однако она меньше, чем при ректальном применении в 1,3 раза. Затем постепенно концентрация этамбутола в крови снижается, однако при ректальном применении через 24 часа в крови еще содержится 0,04 мкг / мл этамбутола, в то время как при внутрижелудочном введении таблетированной формы этамбутол в крови экспериментальных животных не обнаруживается.

Аналогичные результаты получены при фармакокинетическом изучении всасывания изониазида из суппозиториев Пиризид-М. Так, через час в крови концентрация изониазида, поступившего из суппозиториев, в 6,5 раз выше, чем из таблетки.

Максимальная концентрация в крови изониазида при ректальном применении наблюдается через 2 часа и составляет 0,277 мг / мл, в то время как при пероральном применении она составляет 0,043 мг / мл. Максимальная концентрация изониазида, поступившего в кровь из таблетки наблюдается через 4 часа и составляет 0,1925 мг / мл, однако она меньше, чем при ректальном применении в 1,3 раза. Затем постепенно концентрация изониазида в крови снижается, однако при ректальном применении через 8 часов в крови содержится 0,054 мг / мл изониазида. в то время как при внутрижелудочном введении таблеток, обнаруживается только 0,009 мг / мл изониазида в крови экспериментальных животных.

Таким образом, можно сделать вывод, что применение туберкулостатиков в виде суппозиториев более целесообразно, т. к. максимальная концентрация в крови обнаруживается уже через 2 часа и удерживается в течение 8–10 часов. При приеме таблетированной формы туберкулостатиков пик концентрации в крови (как по этамбутолу, так и по изониазиду) наблюдается только через 4 часа и удерживается в течение 6–8 часов, что согласуется с данными литературы.

Клиническая апробация обоих препаратов показала, что суппозитории противотуберкулезного действия эффективны и безопасны. При этом клиницистами отмечено, что при применении суппозиториев побочные эффекты, характерные для туберкулостатиков при их пероральном введении, либо полностью отсутствуют, либо значительно снижены.

ЛИТЕРАТУРА

1. Москаленко В. Ф. Фещенко Ю. І. Актуальні проблеми туберкульозу в Україні за 10 років / / Укр. пульмон. журн. — 2001. — № 1. — С. 5-8.

2. Фещенко Ю. І. Мельник В. М. Медико-соціальні та організаційні аспекти фтизіопульмонології / / Матеріали II з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 20–23 жовтня 1998 p.). — Київ, 1998. — С. 19-22.

3. Фещенко Ю. І. Мельник В. М. Ту,беркульоз легень в період епідемії: епідеміологічні, клініко-діагностичні, лікувально-профілактичні та організаційні аспекти. — Київ: Логос, 1998. — 284 с.

4. Маркарян Е. Оценка контроля туберкулеза в Украине. / / Провизор. — 2000. — № 1. — С. 48.

5. Делягин В. М. Гаврилов А. А. Сосюра В. Х. Румянцев А. Г. Туберкулез как общепедиатрическая проблема. / / Лечащий врач. — 1999. — № 2–3. — С. 30–37.

6. Указ «О неотложных мерах по борьбе с туберкулезом». — Провизор. — 2000. — № 10. — С.3

7. Хоменко А. Г. Туберкулез вчера, сегодня и завтра. Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. Резюме.— Екатеринбург.— 1997.— С. 5–7.