Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга – эффективный метод лечения множественной миеломы, однако он не является методом излечения, кроме того, этот метод остается высокорисковым способом терапии, потому подходит не всем пациентам.

Существует несколько способов проведения трансплантации костного мозга при множественной миеломе:

  • Аутологичная – трасплантируются собственные клетки пациента
  • Аллогенная – осуществляется трансплантация клеток от донора
  • Родственная аллогенная – трансплантация осуществляется от донора-члена семьи (брат, сестра, близнец – идеальный вариант)
  • Неродственная аллогенная – пересадка клеток происходит от донора, который подходит по генетическим параметрам.

Аллогенная и аутологичная трансплантации различаются по способам проведения, эффективности и безопасности, однако их объединяет способ подготовки. Перед трансплантацией проводится химиотерапия высокими дозами для того, чтобы уничтожить максимально возможное количество опухолевых клеток.

ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ (ВХТ) С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток показала, что эффективность этого метода терапии выше, чем стандартного лечения, и в том числе и по показателю выживаемости пациентов, которые отвечают на терапию. Однако, этот подход тоже не является излечивающей терапией, ведь более чем у 90% пациентов наблюдается рецидив. Полный ответ (полная ремиссия), который является целью терапии высокими дозами химиопрепаратов, получают 24–75% пациентов. Частичный ответ (частичная ремиссия) при ВХТ достигается у 75-90% пациентов. Время до начала рецидива (повторный рост опухоли - прогрессирование болезни) составляет около 18-24 месяцев.

В исследованиях Attal 1996, MRC 2003, также как и в исследованиях Nordic Myeloma Study 2000 подтверждается значительное преимущество высокодозной химиотерапии в сравнении с химиотерапией стандартными дозами. Показано, что с внедрением в практику современных антибиотиков и других поддерживающих препаратов уменьшается процент осложнений при ВХТ и связанная с ними смертность до 5%.

В исследованиях Nordic Myeloma Study сравнивались высокодозная терапия и терапия стандартными дозами с точки зрения эффективности и затрат. Показано, что при использовании ВХТ улучшается качество и продолжительность жизни пациентов (средняя продолжительность жизни составляет 62 месяца вместо 44), при чем эти показатели преобладают над ростом затрат.

Существуют различные схемы проведения ВХТ. Большинство трасплантационных центров в качестве подготовительного режима используют высокую дозу мелфалана внутривенно - 200 мг/м2.

Согласно рекомендацим американского общества онкологов на 2013 г. (NCCN guidelines):

Высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых клеток показана пациентам с недавно установленным диагнозом множественной миеломы, которые отвечают критериям трансплантационного центра.

  • Стандартный режим, мелфалана 200 мг/м2. Облучение всего организма не рекомендовано
  • Очистка стволовых клеток не рекомендована, так как не приносит видимых результатов и требует дополнительных затрат
  • Рекомендована трансплантация периферических стволовых клеток крови, а не костно-мозговых, так как их легче получить и трансплантировать
  • Перед трансплантацией рекомендовано лечение комбинированными схемами с применением бортезомиба, леналидомида дексаметазона, циклофосфамида, доксорубицина. Ответ на терапию оценивается через 2 цикла
  • Получены данные об улучшении беспрогрессивной выживаемости при применении поддерживающей терапии леналидомидом после трансплантации.

ЗНАЧЕНИЕ ПРОВЕДЕНИЯ АУТОТРАНСПЛАНТАЦИИ ВО ВРЕМЯ ПЕРВОГО РЕЦИДИВА

Когда проводить аутотрансплантацию? Нужно ли ждать возникновения рецидива? Как влияет время проведения аутотрансплантации на прогноз?

Данные двух рандомизированных исследований из Франции не показали снижения продолжительности жизни при отсрочке трансплантации на период рецидива. В то же время следует учитывать качество жизни. Ведь, если трансплантация не проводится, как это планировалось первоначально, тогда требуется дополнительная терапия, включая поддерживающую, при этом организм пациента подвергается воздействию, хоть и лечебных, но все же токсичных веществ, имеющих побочные действия. Противомиеломный эффект от трансплантации возникает не сразу после терапии, поэтому будет лучше, если пациенты будут принимать участие в решении этого вопроса.

Для аутологичной трансплантации центральное значение приобретает СБОР И ХРАНЕНИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ.

  • решение о сборе и хранении стволовых клеток рекомендуется принимать в каждом конкретном случае индивидуально
  • это решение должно быть обосновано с медицинской и научной точки зрения
  • повторная трансплантация возможна, особенно если первая ремиссия была длительной – 2 и более года (информацию о повторной трансплантации смотрите ниже).

ЗНАЧЕНИЕ ДВОЙНОЙ ИЛИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Группой ученых из университета в Арканзасе (США) под руководством проф. Б.Барлоги были показаны высокие результаты при проведении двойной аутотрансплантации (применялись «Тотальная терапия I, II и III»). Средняя продолжительность жизни составила 68 месяцев Тотальная терапия III в сочетании с использованием бортезомиба давала наиболее быстрые результаты с высоким уровнем ответа. Однако, пациенты с определенными высокими факторами риска - люди пожилого возраста, с высокими показателями лактатдегидрогеназы, цитогенетическими нарушениями, с большой опухолевой массой, не так эффективно отвечали на терапию.

В то же время более поздние сравнительные исследования, показали значительное преимущество двойной трансплантации в первую очередь для тех пациентов, которые не достигли полного ответа.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выявить дополнительные факторы, которые следует учитывать при выборе этого метода терапии.

  • в настоящее время, плановая двойная трансплантация проводится в трансплантационных центрах в рамках клинических испытаний
  • повторная трансплантация рекомендована пациентам, у которых наблюдался хороший ответ на первую трансплантацию и имеющим рецидив более, чем через 2 года с момента проведения первой трансплантации (Sirohi, 2001)
  • необходимо обеспечить забор и хранение достаточного (для повторной трансплантации) количества стволовых клеток, если есть обоснованные показания

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Несмотря на достижения медицины за последние 20 лет, аллогенная трансплантация, даже в случае идеального подбора донора среди членов семьи, в случаях с множественной миеломой остается процедурой высокого уровня риска.

На этапе подготовки к трансплантации высока вероятность смертельного исхода, даже в центрах с высоким опытом проведения подобных работ. Показано, что смертность составляет как минимум 15-20% даже среди пациентов с благоприятными показателями факторов риска. В других центрах сообщается о о частоте смертельных исходов до 20-30%. Наибольшую опасность представляют инфекционные осложнения со стороны легких.

В чем преимущество аллогенной трансплантации?

  1. Это получение клеток, незараженных миеломой, которые и дают противомиеломный эффект. Но, несмотря на это, длительное улучшение в состоянии пациентов после трансплантации все же редкое явление. В течение года рецидив наступает примерно у 7% пациентов. Пересаженные клетки в борьбе с родными организму зараженными клетками могут создавать дополнительные проблемы, что требует лечения и снижает качество жизни
  2. Эффект «трансплантат против миеломы» может быть усилен за счет применения лимфоцитов донора, этот метод показал клинический успех в нескольких исследованиях
  3. Сейчас интерес вызывает «мини-аллогенная» трансплантация. Она проводится в целях достижения противомиеломного эффекта с меньшей токсичностью, чем при классической трансплантации от подходящего донора. Однако, хотя и был достигнут противомиеломный эффект в серии испытаний с 32 пациентами (84% ответили на терапию) риск для пациента оставался высоким
  • Аллогенная трансплантация редко рекомендуется в качестве терапии при ММ, так как риск для пациента остается слишком большим
  • Мини» аллогенная трансплантация является новым многообещающим подходом, который требует дальнейшей оценки в многоцентровых клинических испытаниях
  • Случаи трансплантации от близнеца - это безопасная процедура, дающая хорошие результаты, но они редко встречаются в связи с невысокой частотой в популяции пациентов ММ, имеющих близнецов