Гормоны, образующиеся в почках

Функции почек многообразны. Они обладают не только экскретирующей, но и секретирующей функцией. В почках синтезируются ряд гормонов и другие активные вещества. В почечной ткани происходит катаболизм ряда биологически активных веществ (инсулин, АДГ, ПТГ и др.), поступающих в просвет канальца в составе ультрафильтрата.  При почечной недостаточности катаболическая способность почек снижается, что приводит к избыточному накоплению их в крови. В почечной ткани происходит синтез глюкозы (глюконеогенез), окисление жирных кислот. Благодаря многочисленным функциям, почки участвуют в регуляции АД, гемопоэзе, поддержании костно-минерального обмена. Нарушение названных функций имеет место при потере функционирующей паренхимы почек. Поэтому при развитии конечных стадий хронических болезней почек (ХБП) клинические симптомы болезни включают не только уремическую интоксикацию и нарушения водно-солевого баланса, но и анемию, гипертензию с сердечно- сосудистыми осложнениями и костные нарушения.

ГОРМОНЫ И ПОЧКИ

- Стероиды

- Катехоламины

ГОРМОНЫ, ОБРАЗУЮЩИЕСЯ В ПОЧКАХ

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Ренин вырабатывается в юкстагломерулярном аппарате почек (ЮГА), находящемся в тесном контакте со специальной частью дистальных канальцев – macula densa. Ренин действует  на ангиотензиноген (α-глобулин, синтезируемый печенью) с образованием неактивного ангиотензина I, который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в активный ангиотензин II. Рис. 17. АПФ содержатся во многих тканях (почках, мозге, в сосудах легких и др. во всех эндотелиальных клетках)

Рисунок 17. Схема РААС

Таблица 3. Биологическое действие ангиотензина II.

1. Вазоконстрикция

2. Стимуляция секреции альдостерона

3. Реабсорбция натрия в почечных канальцах

4. Активация симпатической нервной системы и выделения катехоламинов

5. Центральное действие (жажда, центральное прессорное действие, высвобождение АДГ)

Следует отметить, что в настоящее время к действию ангиотензина на ЦНС приковано повышенное внимание в связи с его влиянием на АД, симпатическую нервную систему, чувство жажды, на АДГ и натриевый аппетит. Самым важным действием ангиотензина II является непосредственное сокращение сосудов, стимуляция образования альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников и регуляция транспорта натрия в почках. РААС важна для поддержания гомеостаза натрия: при потере соли (диарея, рвота) стимулируется выделение ренина и увеличение уровня ангиотензина, что в свою очередь приводит к выбросу альдостерона, который способствует сохранению натрия в организме. Также ангиотензин II вызывает сокращение сосудов, поддерживая кровяное давление, несмотря на уменьшение объема крови и внеклеточной жидкости (при кровопотере, диарее, рвоте). Напротив, накопление натрия ингибирует РААС.

Витамин Д. Витамин Д3 (холекальциферол) вместе с парат-гормоном (ПТГ) является важным регулятором  минерального обмена, и представляет собой жирорастворимую молекулу, подобную холестерину. Он поступает в организм с пищей (молочные продукты) и образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей. В печени витамин Д3  превращается в 25-гидроксивитаминД3 (25-ОН Д3 ). Основной процесс биоактивации протекает с участием фермента 1α-гидроксилаза только в почках, где синтезируется 1,25-дигидроксивитаминД3 (1,25(ОН)2 Д3 ), являющийся активным гормоном, оказывающим действие на кости, почки и желудочно-кишечный тракт. Он увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, взаимодействуя с ПТГ, способствует высвобождению кальция из костей и стимулирует реабсорбцию кальция из проксимальных канальцев почек. Нарушение метаболизма и действия витамина Д3 характерно для следующих заболеваний почек:

1. При конечных стадиях ХБП (ХПН) отмечается снижение превращения неактивного  25-ОН Д3 в активный метаболит1,25(ОН)2 Д3٫ что ведет к развитию почечной остеодистрофии, вторичному гиперпаратиреозу. Поэтому при ХБП 3-5 стадии уровень 1,25(ОН)2 Д3. Са, Р и применяют препараты Д3

2. При синдроме Фанкони (нарушение канальцевой реабсорбции глюкозы, фосфатов, бикарбанотов, аминокислот, изменения костей) наблюдается снижение способности почек активировать витамин 1,25(ОН)2 Д3 .

3. При заболевании, характеризующимся резистентностью рецепторов к витамину Д3 (витамин Д-зависимый рахит II типа) имеет место мутация генов этих рецепторов, в связи с чем почки не отвечают на физиологические концентрации витамина Д3 .

4. Д-зависимый рахит 1 типа возникает в результате мутации гена1α-гидроксилазы и дефицита 1,25(ОН)2 Д3.  Для его лечения используют большие дозы 1,25(ОН)2 Д3.

5. Идиопатическая гиперкальциемия, вероятно, связана с избыточным образованием в почках 1,25(ОН)2 Д3.

Эритропоэтин синтезируется почками и регулирует образование и развитие эритроцитов, выход ретикулоцитов в кровь. Как синтез, так и высвобождение эритропоэтина регулируется концентрацией кислорода в тканях. Активность почечного эритропоэтина также стимулируется андрогенами (что обусловливает более высокий уровень гемоглобина у мужчин), тиреоидными гормонами, простагландинами Е. Ренальная анемия, обусловленная ХПН, вызвана уменьшением синтеза эритропоэтина. Успешная трансплантация почек обычно повышает его синтез и устраняет анемию. Для коррекции анемии при ХПН применяетя рекомбинантный эритропоэтин.

Почечные простагландины. Почки – место образования всех основных простаноидов: простагландина Е2 (PGE2 ), простациклина и тромбоксана. PGE2 – преобладающий простагландин, синтезируемый в мозговом слое почек. Синтез тромбоксана, обладающего сосудосуживающим и агрегирующим действием, резко увеличивается при обструкции мочеточников. Аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) блокируют образование простагландинов. Этим объясняется как их противовоспалительный эффект, так и неблагоприятное действие на почки. Так, индометацин может вызвать падение почечного кровотока и СКФ, задержку солей и воды. Аспирин и анальгетики могут быть причиной папиллярного некроза и нефропатии, поскольку, блокируя выработку простагландинов и их сосудорасширяющее действие, уменьшают почечный медуллярный кровоток. Простагландины оказывают разнообразное действие на почки:

1. Улучшают почечный кровоток и регулируют СКФ.

2. Оказывают противоположное вазопрессину действие на собирательные трубки, снижая их проницаемость для воды. Поэтому аспирин и НПВП, блокируя  PGE2. повышают стимулируемую АДГ реабсорбцию воды. Это объясняет задержку воды, вызываемую НПВП.

3. Введение простагландинов ведет к выделению натрия и увеличению диуреза. Поэтому назначение НПВП снижает активность «петлевых диуретиков» и некоторых гипотензивных препаратов и повышает кровяное давление.

4. Стимулируют выделение ренина.

ЭКСТРАРЕНАЛЬНЫЕ ГОРМОНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПОЧКИ

Альдостерон, кортизол, минералокортикоиды. Почки содержат рецепторы для всех стероидных гормонов: альдостерона, глюкокортикоидов, эстрогенов, тестостерона. Выработка минералокортикоида альдостерона, синтезирующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, стимулируется ангиотензином II, АКТГ и ионами калия. Снижение содержания натрия в плазме крови (диарея, рвота) стимулирует секрецию альдостерона. Действие альдостерона на почки:

1. Стимулирует реабсорбцию натрия путем обмена натрия на ионы калия и водорода в дистальных канальцах и собирательных трубках, т.е. задерживает натрий и способствует выделению калия. Это действие блокируется спиронолактоном (верошпирон) – антагонистом альдостерона, что приводит к Na-урезу и задержке калия.  Амилорид и триамтерен блокируют поступление натрия в этих отделах канальцев и оказывают также натрийуретический эффект.

2. Стероидные гормоны усиливают подкисление мочи, способствуя образованию аммиака.

3. Минерало- и глюкокортикоиды необходимы для того, чтобы собирательные трубки были максимально непроницаемы для воды, способствуя полному выделению воды. Поэтому у больных с болезнью Аддисона (хроническая надпочечниковая недостаточность) не выделяется осмотически свободная вода.

Вазопрессин (АДГ) синтезируется в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и выделяется из задней доли гипофиза. Обладает сосудосуживающим действием (V1 рецепторы) и антидиуретическим действием (V2 рецепторы) (рис. 14). Любое повышение осмоляльности плазмы (выше 295 ммоль/кг Н2 О) активирует осморецепторы и ведет к высвобождению АДГ (Рис 13). Падение осмоляльности плазмы крови тормозит его выделение, что ведет к усилению водного диуреза и нормализации осмоляльности. Стимулы, действующие на симпатическую и центральную нервную систему (особенно тошнота и рвота) влияют на выделение АДГ.

Вазопрессин оказывает антидиуретическое действие на уровне собирательных трубок почек. В норме они непроницаемы для воды. Вазопрессин увеличивает их проницаемость для воды, взаимодействуя с V2 –рецепторами, что приводит к реабсорбции воды и сохранению ее в организме и концентрированию мочи.

Недостаточность вазопрессина, связанная с неспособностью его синтеза или разрушением нейрогипофиза, ведет к развитию центрального несахарного диабета (НД). Нефрогенный несахарный диабет вызван не снижением синтеза АДГ, а нарушением чувствительности V2 –рецепторов к АДГ, токсическим действием лекарственных препаратов (литий) или анатомической неполноценностью нефрона при ХБП различной причин, в том числе в врожденной. Для НД характерны гипернатриемия  выделение большого количества разведенной мочи (более 4-5 л) с низким удельным весом (1000-1005), полидипсия, обезвоживание.

Паратгормон и кальцитонин

Паратиреоидный гормон (ПТГ), синтезируемый паращитовидными железами в ответ на низкую концентрацию ионизированного кальция, оказывает влияние на кишечник, кости и почки.

1. ПТГ способствует повышению содержания кальция 3 путями: повышает его абсорбцию в ЖКТ, повышает почечную реабсорбцию и усиливает резорбцию и деминерализацию костей

2. ПТГ повышает выведение почками фосфатов и бикарбоната.

3. ПТГ является регулятором образования активной формы витамина  1,25(ОН)2 Д3.

ХПН – самая распространенная причина вторичного гиперпаратиреоза. Выделение ПТГ у больных с ХПН стимулируется задержкой фосфатов и гипокальциемией, вызванной снижением уровня 1,25(ОН)2 Д3. Кроме того гиперфосфатемия при ХПН способствует уменьшат чувствительности рецепторов в паращитовидной железе к уровню гиперкальциемий и  развити устойчивости костной ткани к действию ПТГ. Гиперпаратиреоз при ХПН устраняется витамином 1,25(ОН)2 Д3, препаратами, связывающими фосфаты в ЖКТ (фосфатбиндеры). В качестве последних используется карбонат кальция и некальциевые фосфатбиндеры. Иногда при необходимости проводят паратиреоидэктомию.

Кальцитонин секретируется парафолликулярными или С-клетками щитовидной железы в ответ на повышение концентрации ионизированного кальция. Основной эффект гормона – угнетение остеокластов и уменьшение резорбции костей. При болезни Педжета, при которой происходит увеличение остеокластической активности, кальцитонин используется для снижения активности остеокластов. Его применяют для лечения остеопороза и гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях.

Натрийуретический пептид предсердий (НПП) – гормон, который выделяется из миоцитов предсердий в ответ на растяжение предсердий, наступающее при увеличении объема крови и повыщении АД. НПП вызывает расслабление мускулатуры сосудов и увеличивает СКФ, усиливает выведение натрия, благодаря прямому торможению секреции альдостерона, ренина, вазопрессина. Все эти эффекты снижают АД, уменьшают объем крови. Таким образом, НПП противодействует гормонам, сохраняющим соль и воду, таким как гормоны РААС и вазопрессин. Поэтому синтез НПП повышается при застойной сердечной недостаточности, ХПН и отеках.

Гормональные изменения при ХПН

Гормональные изменения, вызванные утратой почечной функции, многообразны и сложны. Выделяют 4 механизма эндокринных нарушений, наблюдаемых в конечные стадии ХБП (ХПН):

1. Снижение выработки гормонов, синтезируемых почками, вызванное уменьшением почечной ткани. Так, ренальная анемия у больных с ХПН связано со снижением синтеза эритропоэтина в почках. Гипокальциемия и остеомаляция – следствие снижения образования активной формы витамина Д3.

2. Снижение эффективности гормонов у больных с ХПН. Вследствие потери почечной паренхимы место действие гормонов, например, снижается натрий-задерживающий эффект альдостерона, что ведет к ограничению резерва натрия, развитию сольтеряющего синдрома. Вазопрессина он снижается и действие не может оказывать антидиуретический эффект, что ведет к полиурии и разведению мочи.

3. Утрата почками экскреторной функции удлиняет период полураспада гормонов и снижает скорость их клиренса. Например, это ведет к гипогликемии у больных сахарным диабетом, получающих инсулинотерапию.

4. Сложные изменения и токсины, образующиеся на стадии уремии, могут изменять действие гормонов. Некоторые гипотиреоидные метаболические изменения, отмечаемые при уремии, связаны со снижением активности тиреоидных гормонов.

Таким образом, при ХПН включаются все механизмы эндокринных нарушений. Сложные изменения в костях – пример сочетанного действия недостатка витамина Д3. проявляющегося гипокальциемией и остеомаляцией, и паратиреоидной остеодистрофии, вызванной вторичным гиперпаратиреозом.