ГЛАВА 50. КОРТИКОСТЕРОИДЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ МЕСТНО

1. Когда были открыты кортикостероиды? Когда их впервые применили в лечебных целях?

1935г. — открыто соединение Е (кортизон).

1948 г. — первое сообщение об использовании кортизона и АКТГ при лечении ревматоидного артрита.

1951г. — первое сообщение об использовании кортизона и АКТГ при лечении воспалительных дерматозов.

1952г. — первое сообщение об использовании соединения F (гидрокортизона) местно. Начиная с середины 50-х гг. молекулы кортикостероидов множество раз модифицировались путем галогенизации, эстерификации, гидроксилирования и изменения боковых цепей, изменялись и лекарственные формы, что в целом привело к разительному усилению местного противовоспалительного эффекта кортикостероидной терапии. Однако вместе с увеличением активности молекул возросли и побочные эффекты.

2. Опишите схематично ядро молекулы стероида.

Это просто. Оно состоит из.

3. Как определяется активность местно применяемого стероидного препарата?

Стандартным тестом на выраженность противовоспалительного действия местного стероидного препарата является проверка на сосудосуживающий эффект. Исследуемый препарат наносится в стандартных разведениях на кожу предплечья добровольца на строго определенный период времени. Хотя проводится тестирование только одной биологической функции молекулы, выраженность сосудосуживающего эффекта прямо коррелирует с общей клинической эффективностью. Неточности теста можно свести к минимуму, используя стандартное освещение, обученных наблюдателей и большое число участников тестирования. Лучший способ оценки эффективности — проведение контролируемых сравнительных клинических исследований действия наружных стероидных средств при различных кожных заболеваниях. Однако эти исследования дорогостоящи и требуют много времени.

4. Как много наружных стероидных средств применяется в США?

В настольном справочнике врача 1995 г. перечислены 37 препаратов для наружного применения.

5. Какой препарат предпочесть при наличии столь большого выбора?

Всякий раз при назначении местных стероидных средств требуется учитывать одновременно множество факторов, а именно: характер заболевания, анатомическое расположение поражения, возраст пациента, наполнитель, стоимость, количество, частоту применения, побочные эффекты, необходимость в пополнении и специфическую медикаментозную терапию.

Назначение сверх-, высоко- и среднеактивных местных стероидных препаратов необходимо сопроводить указанием, что они не должны применяться в области лица, подмышечных впадин и паха при отсутствии специальных рекомендаций. Обычным явлением стала передача больными своих лекарств членам семьи и друзьям или сохранение их с целью использования при других возможных заболеваниях кожи в будущем.

6. Почему такую важную роль при назначении наружного кортикостероидного средства играет наполнитель?

7. Отдается ли предпочтение какому-либо наполнителю в связи с типом или местом поражения?

8. Как классифицируются по активности местные кортикостероидные средства?

Многие авторы в США разделяют местные кортикостероидные препараты по активности на 7 категорий: 1) сверхактивные, 2) высокоактивные, 3) высоко-среднеактивные, 4) среднеактивные, 5) низко-среднеактивные, 6) умеренно активные, 7) низкоактивные. Автор же отдает предпочтение разделению их по активности на 4 группы.

Активность стероидных препаратов для наружного применения*

I группа. Сверхактивные (противовоспалительная активность > 1500)

Клобетазол дипроприонат 0,05 % (Темоват)

Бетаметазона дипроприонат 0,25 % (Дипролен)

Халбетазола проприонат 0,05 % (Ультрават)

Дифлоразона диацетат 0,05 % (Псоркон)

II группа. Высокоактивные (противовоспалительная активность = 1000-500)

Фторцинонид 0,05 % (Лидекс)

Галцинонид 0,05 % (Галог)

Амцинонид 0,05 % (Циклокорт)

Дезоксиметазон 0,25 % (Толикорт)

III группа. Среднеактивные (противовоспалительная активность = 10-100)

Фторцинолона ацетонид 0,01-0,2 % (Синалар, Синемол, Флюонид)

Гидрокортизона валерианат 0,2 % (Весткорт)

Гидрокортизона бутират 0,1% (Лакоид)

Триамцинолона ацетоид 0,01-0,5 % (Кеналог, Аристокорт, Фторокорт)

Бетаметазона валерианат 0,1% (Вализон, Целестодерм)

Клокортолона пивалат 0,1% (Клодерм)

Флюрандренолид 0,05 % (Кордран)

Бетаметазона бензоат 0,028 % (Бенизон, Утикорт)

Мометазона фуроат О,1 % (Элокон)

Флутиказона проприонат 0,005 % (Кутиват)

Бетаметазона дипроприонат 0,005 % (Максиват)

IV группа. Низкоактивные (противовоспалительная активность = 1-10)

Гидрокортизона ацетат 0,25-2,5 % (1 % - без рецепта; > 1 % - по рецепту) Дезонид 0,05 % (ДезОвен) Аклометазон 0,05 % (Акловат) Преднизолон 0,5 % (Декаурон) Метилпреднизолон 1 % (Медрол)

* В зависимости от применяемого наполнителя стероиды определенного молекулярного строения могут иметь как менее, так и более высокий коэффициент активности.

9. Как местные стероидные препараты подавляют воспаление кожи?

Противовоспалительное действие местных стероидных средств является сложным и разнонаправленным. Один из наиболее существенных эффектов достигается непрямым действием. Молекула стероидного препарата соединяется со специфическими цитоплазматическими стероидными рецепторами и транспортируется к ядру клетки, где она взаимодействует с участками ДНК ядра, имеющими высокую способность к связыванию. Белки, называемые липокортинами, под влиянием стероидов начинают синтезироваться клетками-мишенями. Имеются убедительные свидетельства, что эти белки ингибируют фосфолипазу А2 и ферменты, необходимые для образования ара-хидоновой кислоты. Это ингибирование приводит к уменьшению формирования определенных активных медиаторов воспаления, включая простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов. Есть данные, что эти белки уменьшают проницаемость стенок сосудов.

Стероидные молекулы способны прикрепляться к мембранам клеток, нарушая их функцию. Возможно, именно таким способом стероиды вызывают патологическое слипание клеток, уменьшение клеточного фагоцитоза и подавление высвобождения лизосомальных ферментов. Другой немедленный эффект местного применения стероидов — сужение сосудов, приводящее, соответственно, к уменьшению отека ткани, эритемы и температуры в данном месте. Применяемые местно стероиды оказывают также глубокое влияние на клетки воспаления. Наблюдается снижение миграции нейтрофильных лейкоцитов, фагоцитоза, прилипания и сокращение их числа в местах воспаления. Кроме того снижаются функция и число моноцитов, лимфоцитов и клеток Лангерган-са в местах воспаления.

10. Какое действие оказывают местно применяемые стероиды на эпидермис?

При местном применении сверхсильных стероидов в течение 7 дней может наблюдаться истончение эпидермиса. После 3-х недель местного применения активных стероидов все слои эпидермиса уменьшают свою толщину примерно в два раза. Истончение эпидермиса, особенно рогового слоя, нарушает барьерную функцию эпидермиса, увеличивая, таким образом, трансэпидермальную потерю жидкости и раздражимость кожи.

11. Какое действие оказывают местно применяемые стероиды на дерму?

В течение 1-3-х недель при местном применении сверхактивных стероидов объем дермы заметно убавляется. Это происходит в связи с уменьшением выработки фибробла-стами основного вещества дермы, в первую очередь гиалуроновой кислоты, и понижением содержания воды в дерме. После многих недель местного применения стероидов уже не происходит нормального синтеза коллагена и эластина, что приводит к атрофии дермы, истончению кожи, появлению атрофических полосок кожи, телеангиэктазий, ухудшению кровоснабжения с образованием кожной пурпуры и замедленному заживлению ран.

12. Насколько дороги местно применяемые стероиды?

Ежегодно в США продается на 500 млн долл. местных стероидных средств. В 1994 г. средняя цена продаваемых в розницу фирменных местных стероидных средств, выписываемых в больших тубах (45-60 г), составляла:

• Сверхактивные 86-98 центов за 1 г

• Высокоактивные 65-70 центов за 1 г

• Среднеактивные 40-45 центов за 1 г

Местные побочные эффекты со стороны кожи — самая распространенная проблема при наружном применении стероидов. При использовании активных стероидных препаратов быстро наступает атрофия дермы и эпидермиса, особенно если они наносятся в складках кожи и тех местах, где кожа более тонка. Это ведет к истончению кожи, появлению полосок атрофии, телеангиэктазий, пурпуры и повышению раздражимости кожи. Один из наиболее частых побочных эффектов — появление угрей, угреподобных кожных поражений и усугубление их течения. Неправильное местное использование стероидов у взрослых нередко сопровождается развитием периорального дерматита; почти всегда по этой же причине данное высыпание наблюдается у детей (см. рисунок).