СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

RU (11) 2304965 (13) C2

(51) МПК

A61K 31/196 (2006.01)

A61K 31/282 (2006.01)

A61K 31/675 (2006.01)

A61K 35/16 (2006.01)

A61B 17/00 (2006.01)

A61M 1/36 (2006.01)

A61N 5/10 (2006.01)

A61P 35/00 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Статус: по данным на 09.02.2009 - может прекратить свое действие

Документ: В формате PDF

(21) Заявка: 2005110495/14

(22) Дата подачи заявки: 2005.04.11

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.04.11

(43) Дата публикации заявки: 2006.10.20

(45) Опубликовано: 2007.08.27

(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 1790408 A3, 23.01.1993. СА 2530655, 06.01.2005. Михнин А.Е. Злокачественная меланома кожи в амбулаторной хирургической практике. Амбулаторная хирургия. 2001. №1. с.30-32. Sutherland CM et al. Factors influencing the survival of patients with regional melanoma of the extremity treated by perfusion. Surg. Gynecol. Obstet. 1987, Feb. 164(2). p.111-118.

(72) Автор(ы): Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Джабаров Фархад Расимович (RU); Розекно Людмила Яковлевна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Позднякова Виктория Вадимовна (RU)

(73) Патентообладатель(и): Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Джабаров Фархад Расимович (RU); Розекно Людмила Яковлевна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Позднякова Виктория Вадимовна (RU)

Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ

(54) СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Изобретение относится к медицине, к онкологии, и может быть использовано для лечения больных меланомой кожи III стадии. Для этого плазму крови больного инкубируют с химиопрепаратами: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфана - 600 мг в термостате при 37°С в течение 30 мин. В предоперационном периоде вводят больному в подкожную жировую клетчатку проколами с 4-х сторон под очаг злокачественного роста. В этот же день начинают гамма-терапию в дозе 2,4 Гр ежедневно в течение 5 дней. Затем делают 1 день перерыва и повторяют такой порядок процедур еще 2 раза. Через два дня проводят операцию в объеме широкого иссечения первичного очага с регионарной лимфаденэктомией. Через две недели после операции теми же препаратами и в тех же дозах 5 раз через 1 неделю. В последующие два года проводят аналогичную адъювантную аутогемохимиотерапию 1 раз в три месяца. Проведение такой комплексной терапии позволяет достигнуть большего процента регрессии опухоли, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных меланомой кожи III стадии.

Известно, что ведущая роль в лечении таких больных остается за хирургическим методом лечения (Михнин А.Е. Барчук А.С. Злокачественная меланома кожи: поиски стандартов лечения // Практическая онкология, 2001. - №4 (8) декабрь. - С.69-72). При III стадии меланомы кожи лечебным стандартом является широкое иссечение первичной опухоли на 3 см и более от края. При необходимости выполняется пластическое замещение образующегося дефекта кожи. Эффективность профилактической лимфаденэктомии при отсутствии метастазов в лимфатических узлах не доказана. Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день своеобразным стандартом оценки состояния лимфатического коллектора при отсутствии клинических признаков его поражения становится выполнение биопсии узла первого эшелона (a sentinel node biopsy). При наличии метастазов в лимфатических узлах (N 1-2) стандартом лечения является широкое иссечение первичной опухоли (3 см и более от края) в сочетании с регионарной лимфаденэктомией. Однако медиана выживаемости для больных III стадии после такого лечения составляет 33 месяца, что заставляет обращаться к методам общего воздействия на опухолевый процесс до оперативного лечения.

Известно, что, с одной стороны, операция является единственным радикальным методом лечения меланомы кожи, но с другой стороны, она может способствовать диссеминации опухоли (Pinsolle V. Ravaud A. Bauder J. La chirurgie favorise-t-elle le developpement de metastases dans les melanomes? // Ann/chir/plast/esthet. - 2000. - 45, №4. - P.485-493). Для проверки этой гипотезы авторы провели анализ данных по метастазированию меланомы. Установлено, что существует большое количество метастазов, которые себя ничем не проявляют и находятся в "дремлющем" состоянии. Во время операции количество циркулирующих в крови клеток меланомы резко увеличивается. Кроме того, нарушается равновесие между активирующими и тормозящими факторами ангиогенеза. Это косвенно влияет на ускорение роста скрытых метастазов и нарушает механизм противоопухолевого иммунитета.

Естественно, полученные данные указывают на необходимость использования химиотерапевтической защиты организма в неоадъювантном варианте.

Известно, что в преобладающем большинстве случаев меланома обладает безудержной тенденцией к быстрому неуловимому распространению, т.е. ведет себя как системное заболевание (Джамалдинов Д. Оптимизация комплексного лечения злокачественной меланомы кожи // Онкология 2000. Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев 23-26 мая 2000 г. - V.22 Suppelement. - C.791). Автор предлагает комплексный подход к лечению. Была применена следующая схема лечения меланомы кожи: после цитологического подтверждения диагноза больной получает 3-дневный курс полихимиотерапии препаратами цисплатин - 50 мг в/в, винкристин - 1 мг в/в, метотрексат - 40 мг в/в, затем под внутривенным наркозом, отступая от видимых краев опухоли на 0,5-1,0 см, независимо от стадии процесса с подлежащей фасцией иссекается первичная опухоль. На 14-15 сутки после операции проводится курс электронной терапии, отступая от края послеоперационного рубца на 4-5 см по 4 Гр до СОД 40 Гр для профилактики рецидива. Затем в течение 2 лет через каждые 1-2 месяца проводятся курсы адъювантной полихимиотерапии вышеназванными перапаратами. При наличии клинически увеличенных лимфатических узлов диагноз подтверждается цитологически, далее лечебная тактика идентична лечению первичного очага. Указанным способом было пролечено 86 больных: мужчин - 34, женщин - 52. У всех больных прослежены результаты лечения. Однако авторам удалось добиться увеличения 3-летней выживаемости больных с III стадией до 46,6% по сравнению с 20,1% в группе больных, которым химиотерапия не проводилась. Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных меланомой кожи III стадии. Поставленную цель достигают тем, что пунктируют локтевую вену, забирают 20 мл крови, центрифугируют ее в течение 30 минут при 1500 об/мин, образовавшуюся плазму крови инкубируют с 30 мг цисплатина, 5 мг метотрексата, 600 мг циклофосфана в течение 30 минут при температуре 37°С, а затем вводят непосредственно под очаг злокачественного роста в подкожно-жировую клетчатку, отступя на 2-3 см от края опухоли, проколами с 4-х сторон, в тот же день осуществляют дистанционную гамма-терапию в очаговой дозе 2,4 Гр в течение 5 дней. Через день повторяют аналогичные лечебные воздействия дважды, через два дня после окончания курса консервативной терапии осуществляют широкое иссечение первичного очага с регионарной лимфаденэктомией; через две недели проводят очередной курс химиотерапии на аутокрови теми же препаратами и в тех же дозах; послеоперационную аутогемохимиотерапию осуществляют 5 раз с интервалом в 1 неделю, а затем 1 раз в три месяца в последующие два года.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении больных меланомой кожи III стадии химиотерапевтическими средствами в сочетании с дистанционной гамма-терапией и оперативным пособием.

Новизна изобретения заключается в том, что при комплексном лечении больных меланомой кожи III стадии неоадъювантно химиопрепараты вводят в подкожную клетчатку под первичный очаг на аутоплазме больного, чередуя такие введения с дистанционной гамма терапией, после чего осуществляют оперативное вмешательство, а затем проводят адъювантную химиотерапию на аутокрови больного в течение 2-х лет сначала пять раз с интервалом в 1 неделю, а затем с интервалом 3 месяца.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно неизвестно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных меланомой кожи III стадии не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

Больным меланомой кожи III стадии пунктируют локтевую вену, забирают 20 мл крови, центрифугируют ее в течение 30 мин при 1500 об/мин, отбирают плазму крови и инкубируют с цитостатиками: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфан - 600 мг в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а затем вводят пациенту в подкожную жировую клетчатку непосредственно под очаг злокачественного роста, отступая 2 см от края опухоли, проколами под углом 45° проколами с 4-х сторон. В этот же день начинают сеансы дистанционной гамма-терапии в очаговой дозе 2,4 Гр в течение 5 дней. Делают перерыв в 1 день. Всего проводят 3 аналогичных курса аутоплазмохимиотерапии, вводя химиопрепараты после их инкубации с плазмой крови, с последующим облучением. Через два дня после последнего введения химиопрепаратов на плазме и облучения больных оперируют в объеме широкого (на 3-4 см от края видимой опухоли) иссечения первичного очага с пластикой местными тканями и регионарной лимфаденэктомии. Через 2 недели после операции больным проводят адъювантные курсы химиотерапии. Для этого химиопрепараты: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфана - 600 мг инкубируют в термостате в течение 30 мин при температуре 37°С с 20 мл аутокрови больного, затем вводят пациенту внутривенно капельно 5 раз с интервалом в одну неделю, а на протяжении последующих 2-х лет - с интервалом 3 месяца.

Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример клинического применения способа.

Больной П. 1974 г.р. история болезни №3389/к, поступил в отд. радиологии РНИОИ 19.11.2001 г. С жалобами на наличие пигментного образования кожи передней грудной стенки. 2 месяца назад травмировал врожденный пигментный невус. St.localis: на коже передней грудной стенки определяется образование темно-коричневого цвета, размер 2,5 см в диаметре, мультицикличной формы, гладкое, экзофит высотой около 0,8 см на одном из участков образования, мягко-эластической консистенции, с неравномерной пигментацией. Слева в подкрыльцовой области пальпируется 2 увеличенных лимфатических узла размерами 3 и 1,5 см, безболезненные, не спаяны с окружающими тканями. Цитологический анализ соскоба №32576-77 от 19.11.2001 г. - смешанноклеточная пигментная меланома, пунктата увеличенных лимфатических узлов №32893-94 - метастаз меланомы. Больному был поставлен диагноз: меланома кожи передней грудной стенки с метастазами в подкрыльцовые лимфатические узлы, st.III, клиническая группа 2. Комплексное лечение заключалось в следующем: 08.11.2001 г. начали первый курс аутоплазмохимиотерапии: пунктировали локтевую вену, забрали 20 мл крови, центрифугировали ее в течение 30 мин при 1500 об/мин. Затем плазму крови инкубировали с цитостатиками: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфана - 600 мг в термостате в течение 30 мин, при температуре 37°С, а затем ввели пациенту в подкожную жировую клетчатку непосредственно под очаг злокачественного роста, отступая 2 см от края опухоли проколами под углом 45°. В этот же день начали сеансы дистанционной гамма-терапии в очаговой дозе 2,4 Гр в течение 5 дней. 14.11.2001 г. начали аналогичный второй курс аутоплазмохимиотерапии с последующим облучением. 20.11.2001 г. провели третий курс аутоплазмохимиотерапии с облучением. Суммарная доза химиопрепаратов: цисплатина - 90 мг, метотрексата - 15 мг, циклофосфана - 1800 мг. Суммарная очаговая доза дистанционной гамма-терапии составила 36 Гр. 27.11.2001 г. больной был переведен в отд. реконструктивно-пластической хирургии, где ему была выполнена операция - широкое иссечение меланомы кожи передней грудной стенки с пластикой серповидным кожным лоскутом, подкрыльцово-подключичная лимфаденэктомия слева. Послеоперационный период протекал гладко, без особенностей. Швы сняты на 13-е сутки. Через 2 недели после операции 12.12 2001 г. больному провели адъювантные курсы химиотерапии. Для этого химиопрепараты: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфана - 600 мг, инкубировали в термостате в течение 30 мин при температуре 37°С с 20 мл аутокрови больного, затем ввели пациенту внутривенно капельно 5 раз с интервалом в одну неделю, а на протяжении последующих 2-х лет - с интервалом 3 месяца.

Указанным способом было проведено лечение 132 больных меланомой кожи III стадии: 81 женщина и 51 мужчина. Трехлетняя выживаемость в этой группе больных составила 67,8%.

Техническо-экономический эффект от использования "Способа комплексного лечения меланомы кожи" заключается в возможности достигнуть большего процента регрессии опухоли, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ комплексного лечения меланомы кожи III стадии, включающий введение химиопрепаратов, инкубированных с аутоплазмой, дистанционную гамма-терапию, операцию и адъювантную аутогемохимиотерапию, отличающийся тем, что в предоперационном периоде плазму крови больного инкубируют с химиопрепаратами: цисплатин - 30 мг, метотрексат - 5 мг, циклофосфана - 600 мг в термостате при 37°С в течение 30 мин и вводят больному в подкожную жировую клетчатку проколами с 4-х сторон непосредственно под очаг злокачественного роста, в этот же день начинают гамма-терапию в дозе 2,4 г ежедневно в течение 5 дней, делают 1 день перерыва и повторяют такой порядок процедур еще 2 раза, через два дня проводят операцию в объеме широкого иссечения первичного очага с регионарной лимфаденэктомией, через две недели после операции проводят адъювантную аутогемохимиотерапию теми же препаратами и в тех же дозах 5 раз через 1 неделю, а затем 1 раз в три месяца в последующие два года.