Гиперпролактинемия ( повышенный пролактин )

Гиперпролактинемия – состояние, при котором повышено содержание гормона пролактина в крови. Возникновение такой ситуации возможно как в норме (физиологическая гиперпролактинемия), так и при патологии.

Физиология выработки пролактина

Человеческий пролактин – это белковый гормон, основной функцией которого является регуляция лактации. Пролактин выделяется аденогипофизом. Гипофиз вместе с гипоталамусом играют роль главной регулятора эндокринной системы. При этом гипофиз тесно связан с гипоталамусом и контролируется им. В нем разделяют две части – аденогипофиз и нейрогипофиз. В нейрогипофизе вырабатываются такие вещества как: вазопрессин, окситоцин. В аденогипофизе вырабатываются: соматотропный гормон, тириотропный гормон и пролактин. Контроль выделения пролактина осуществляется уровнем дофамина – вещества вырабатываемого гипоталамусом, которое способно подавлять секрецию пролактина.

К основной функции пролактина относится регуляция лактации. Когда женщина начинает кормить грудью, раздражение рецепторов в области соска передается в головной мозг, гипоталамус "подает сигнал" к выделению большого количества пролактина гипофизом.

Кроме того, пролактин необходим для торможения овуляторного цикла – способ организма женщины предохраняться от беременности в момент кормления; способствует росту молочных желез; имеет обезболивающий эффект; способствует наступлению оргазма и т.д.

Норма пролактина

В норме в крови среднее содержание пролактина не больше 15 нг/мл, он секретируется импульсами. в среднем бывает до 14 выбросов в сутки. Максимальных значений пролактин достигает между 5:00 и 7:00 утра, минимальных – через несколько часов (3-4 часа) после пробуждения. В период лактации раздражение рецепторов в области соска приводит к выделению пролактина. Кроме того, на секрецию пролактина влияют уровни эстрогенов, тиреоидных гормонов и некоторые другие. Уровень гормона может повышать также физическое и эмоциональное напряжение, прием некоторых препаратов.

Нормы содержания пролактина в крови определяются в нг/мл (нанограмм/миллилитр) и в мМЕ/л (международные мили-единицы/литр).

Наиболее распространены следующие нормы:

Взрослые женщины - 64 – 595 мМЕ/л ( от 1* до 27-29 нг/мл )

Взрослые мужчины - 78 – 380 мМЕ/л ( от 1* до 18 нг/мл )

Кроме того, уровень пролактина у женщин колеблется ( хотя незначительно и в пределах нормы ) в зависимости от фазы цикла:

Фолликулярная. 252 – 504 мМЕ/л ( 4,5 – 23 нг/мл )

Периовуляторная. 361 - 619 мМЕ/л ( 5 – 32 нг/мл )

Лютеиновая. 299 – 612 мМЕ/л ( 4,9 – 30 нг/мл )

Все эти нормы очень относительны.

Причины повышения пролактина

К основным причинам гиперпролактинемии относятся: 1. Физиологические причины:

- Новорожденность - Раздражение сосков - Беременность, весь послеродовый период (у некормящих матерей – от 1 до 7 суток) - Прием пищи, сон, стресс, половой акт. 2. Патологические причины: - Патология гипоталамуса и ножки гипофиза (синдром пустого турецкого седла, кисты, опухолевые поражения, нейросифилис, гистиоцитоз Х, саркоидоз, туберкулез, механические повреждения) - Патология гипофиза
  • Аденома гипофиза (пролактинома, соматотропинома, кортикотропинома, гормонально неактивная аденома)
  • Краниофарингиома
  • Гипотиреоз первичный
  • Метастазы злокачественных опухолей
  • Саркоидоз, туберкулез
- Большие операции, общая анестезия - Патология грудной клетки (ожог, опоясывающий лишай) - Цирроз печени - Хроническая почечная недостаточность – у 20-75% женщин. Уровень нормализуется при трансплантации почки. 3. Прием лекарственных препаратов:

- Блокаторы дофаминовых рецепторов - Средства, снижающие уровень дофамина (метилдофа, резерпин, эстрогены, верапамил и т.д.) - Фенотиазины (тиоксантены, бутирофеноны, амоксапин и т.д.) - Оральные контрацептивы Функциональная гиперпролактинемия наблюдается при эндометриозе, миоме матки, воспалительных процессах. Транзиторная гиперпролактинемия, часто сопутствующаю бесплодию, проявляется лютеолитическим эффектом пролактина на желтое тело. Функциональная гиперпролактинемия отмечается примерно у трети женщин с СПКЯ, что обусловлено нарушением дофаминергического контроля не только синтеза и выделения ГнРГ (Гонадотропин-рилизинг-гормон или гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг-фактор), но и пролактина. Кроме того, хроническая гиперэстрогения (устойчивое повышение эстрогенов, в частности эстрадиола) при СПКЯ оказывает стимулирующий эффект на синтез пролактина.

Влияние гиперпролактинемии на репродуктивную функцию

Под влиянием пролактина уменьшается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, в результате уменьшается синтез и выделение ГнРГ, и как следствие уровень ФСГ и ЛГ;

В яичниках пролактин тормозит гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижает чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам.

Повышение пролактина снижает секрецию прогестерона желтым телом.

Самыми частыми причинами гиперпролактинемии остаются микропролактиномы (доброкачественная опухоль гипофиза, размером менее 1 см) и гиперплазии гипофиза. В большинстве остальных случаев гиперпролактинемия играет второстепенную роль и устраняется вместе с устранение основной патологии. Так, нормализация функции щитовидной железы при гипотиреозе, как правило, сразу же способствует нормализации ситуации.

Проявления гиперпролактинемии

К симптомам гиперпролактинемии. помимо самого по себе устойчивого повышения пролактина (более нормы в несколько раз), у женщин относятся:

1. Аменорея (нет месячных) – примерно в 15% случаев. Наблюдается ановуляция и прекращение менструаций.

2. Галакторея (выделения из сосков) – патологическое самопроизвольное истечение молока из молочных желёз вне связи с процессом кормления ребёнка.

3. Гиперэстрогения – сухость влагалища, диспареуния (болезненный половой акт), снижение либидо. При длительном течении возможно развитие остеопороза.

4. Ухудшение зрения – является следствием увеличения в размерах опухоли гипофиза, сдавливающей зрительные нервы.

5. Задержка полового развития (как симптом патологии гипофиза, который может влиять на выработку ПРЛ, ТТГ, СТГ ) - необходимо так же проверять уровень ТТГ.

6. Возможно сочетание гиперпролактинемии с гиперандрогенией – в следствие усиления выделения пролактина усиливается деятельность надпочечников.

Кроме того, гиперпролактинэмия может возникать и у мужчин. Она ведет к снижению либидо и импотенции.

Хотя галакторея – наиболее характерный симптом гиперпролактинэмии, уровень пролактина у половины пациенток с галактореей оказывается нормальным и количество отделяемого из груди (от капель молозива при надавливании до самопроизвольного истечения молока) не напрямую зависит от цифр пролактина. Это может быть связано с тем фактом, что гиперпролактинемия была преходящей, но привела к стойкой галакторее.

Последние исследования показали, что в сетчатой зоне коры надпочечников были найдены рецепторы к пролактину. Поэтому у 30-40% женщин с гиперпролактинемией повышен уровень надпочечниковых андрогенов — ДЭА и ДЭА-С и их уровень снижается на фоне лечения бромкриптином. Кроме того, гиперпродукцию андрогенов можно объяснить общностью гипоталамической регуляции пролактин-секретирующей и АКТГ-секретирующей функции гипофиза. Снижение уровня ПССГ (Глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ, СССГ, ТЭСГ)) объясняют непосредственным влиянием пролактина на печень, где они синтезируются.

Из других эффектов пролактина интерес представляет его диабетогенное действие, связанное с непосредственным стимулирующим влиянием пролактина на клетки поджелудочной железы, что может привести к развитию периферической инсулинорезистентности, яичниковой гиперандрогении и формированию СПКЯ.

Кроме того, пролактин способствует деминерализации костной ткани путем подавления секреции кальцитонина, а также снижения синтеза эстрогенов в яичниках, поэтому у женщин с гиперпролактинемией имеется риск развития остеопороза.

Диагностика причин гиперпролактинемии

После сбора анамнеза и детального выяснения жалоб пациентки врач должен проводить следующие диагностические мероприятия:

1. Забор крови на определение уровня гормона в крови – осуществляется на 5-8 день цикла, с 9 до 12 часов утра натощак (но не ранее чем через 3-4 часа после пробуждения), после полового воздержания накануне. При обнаружении повешенного уровня – берут 3х-кратно, для исключения ошибки. Верхней границей нормы может служить показатели от 15 до 25 нг/мл (в разных лабораториях по разному).

2. Определение уровня гормонов щитовидной железы – изменение их уровня может говорить о наличии патологии в той области гипофиза, где продуцируется пролактин. Для гипотиреоза характерно изменение поведенческих реакций (апатия, безразличие, ухудшение памяти), что связано с резким снижением обменных процессов в ЦНС, являющимся результатом уменьшения концентрации тиреоидных гормонов. Отмечается также резкая слабость, утомляемость с нарушением трудоспособности, отеки, сухость кожных покровов, ломкость ногтей и выпадение волос, запоры. Иногда первым проявлением гипотиреоза является спонтанная галакторея с различными нарушениями менструального цикла. Решающая роль принадлежит исследованию гормонов крови, при котором отмечается повышение ТТГ и снижение тиреоидных гормонов — Т3 и Т4 на фоне повышенного или нормального уровня ПРЛ (пролактина) .

3. Функциональные пробы - Пробы с метоклопромидом и тиролиберином (антагонисты дофамина).

При введении метоклопромида (10мкг в кровь с определением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60 и 120й минутах исследования) уровень пролактина в норме увеличивается в 10-15 раз, тогда как при патологии он стабилен. При физиологической гиперпролактинемии уровень продолжает расти.

При введении тиролиберина (200-250 мкг одномоментно с измерением уровня пролактина на 0, 15, 30, 60, 120й минутах исследования) так же можно уточнить характер гиперпролактинемии, так как в случае вызванной другими (не гипофизарными) факторами уровень пролактина значительно выше, чем при пролактиноме, при которой после введения тиролиберина уровень пролактина ниже.

Следует заметить, что эти пробы утратили свою важность в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики.

4. Краниограмма (рентгеновский снимок черепа в 2-х проекциях) – благодаря этому возможна диагностика турецкого седла (область расположения гипофиза в клиновидной кости черепа).

5. Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

6. Компьютерная томография (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ) – на сегодняшний день МРТ является методом выбора для диагностики патологии гипофиза. КТ не показана женщинам, планирующим беременность.

Важно подчеркнуть, что проведения КТ и МРТ, равно как и краниографии имеет смысл только в том случае, если нет ранее диагностированной патологии со стороны других систем органов, одним из симптомов которой является гипрепролактинемия.

Трасвагинальная эхография помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Для гиперпролактинемии свойственны мультифоликулярные яичники, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4-8 мм, диффузно расположенных в строме.

Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазе.

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений турецкого седла на рентгенограмме и КТ при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных функциональных пробах. Менструальный цикл регулярный у 32% женщин, олигоменорея — у 64%. Галакторея выявляется примерно у 30% пациенток. Гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез в 2 раза чаще, чем при опухолевом генезе гиперпролактинемии. У 80% пациенток выявляются сопутствующие патологические процессы: СПКЯ, наружный эндометриоз, воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазе.

Для микроаденомы гипофиза характерно отсутствие изменений на рентгенограмме и наличие объемного образования в области гипофиза по данным КТ. Уровень ПРЛ — 2500-10000 мМЕ/л, функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующая гинекологическая патология встречается в 15% случаев. Эффект терапии бромкриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения на рентгенограмме: увеличение размеров, двухконтурное дно, признаки склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширение входа в турецкое седло. На КТ участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ выше 5000 мМЕ/л. Функциональные пробы отрицательные. Аменорея у 100% женщин, галакторея в 96% случаев.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При уровне ПРЛ до 3000 мМЕ/л турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на КТ типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла от олигоменореи до аменореи с галактореей или без таковой.

Лечение гиперпролактинемии

В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится тиреоидными препаратами под наблюдением общего эндокринолога (назначаются тиреоидные препараты: тиреоидин, L -тироксин или тиреокомб ), на фоне такого лечения уровень пролактина, как правило, снижается. Лечение, как правило, длительное и под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является причиной неразвивающихся беременностей и пороков развития плода .

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После этого, при планировании беременности, можно назначать небольшие дозы парлодела (1,25-2,5 мг в день) под контролем пролактина крови и базальной температуры. У женщин с СПКЯ лечение парлоделом проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25-2,5 мг в день и отменяется при наступлении беременности.

При гиперпролактинемии, обусловленной микропролактинэмией или гиперплазией гипофиза, у больных, не планирующих в дальнейшем иметь детей, в отсутствие нарушений менструального цикла ограничиваются наблюдением. При нарушении менструального цикла у таких женщин показана заместительная гормональная терапия.

Основным препаратом для лечения гиперпролактинемии является бромкриптин (парлодел). Он подавляет секрецию пролактина, активизируюя дофаминовые рецепторы и выделение дофамина. Как правило, назначают по 1,25 мг/сут, затем каждую третью неделю добавляют по 1,25 мг/на ночь, и каждую 4 неделю 1,25 мг/утром под контролем пролактина в крови. Противопоказано при заболеваниях печени. Отмена препарата возможна через 2-3 года. Обязательно контроль УЗИ (6-12 мес. после нормализации уровня пролактина). Овуляция восстанавливается, как правило, на 4-8-й неделе лечения. При макропролактиноме бромкриптин может значительно уменьшить размер опухоли (до 30% от исходного). МРТ при этом каждые 6 мес. т.к. образование может вновь увеличиться.

Применение бромкриптина возможно при беременности короткими курсами, кормление грудью при этом не противопоказано. Установлено, что беременность на фоне лечения парлоделом у больных с микроаденомой гипофиза протекает благополучно. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением парлоделом в течение года и более.

Возможна терапия следующими препаратами: лизурид, тергурид, каберголин (1 мг в неделю) – более длительное действие, метерголин и дигидроэргокриптин – меньше побочных эффектов, но и более низкая эффективность. Назначение препаратов проводится квалифицированным врачом-эндокринологом.

Хирургическое лечение при гиперпролактинемии

При неэффективности бромкриптина, а так же при стойком прогрессировании процесса (например, нарушение полей зрения) показано хирургическое лечение, которое, к сожалению, не исключает рецидивов заболевания. Оперативный доступ как правило осуществляется через носовые пазухи, с удалением патологической ткани. Операция проводиться в специализированном стационаре, квалифицированной бригадой хирургов, так как возможны серьезные осложнения: ранение внутренней сонной артерии, менингит, паралич глазодвигательного нерва и т.д. При этом, если принято решение о проведении операции, лечение бромкриптином прекращают, т.к. после него ткань уплотняется и это осложняет вмешательство. Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня пролактина уже через 2 ч после операции и наличие овуляции в следующем цикле.

Осложнения гипрепролактинемии

1. Возможно развитие гипофизарной недостаточности, и как следствия, недостаточности органов эндокринной системы – при этом может понадобиться применение гормональной терапии, направленной на коррекцию недостаточности того или иного эндокринного органа – надпочечников, щитовидной железы и т.д.

2. Сдавление зрительного нерва – проявляется уменьшением полей зрения, резким ухудшением и потерей зрения до устранения сдавливающего воздействия опухоли.

3. Остеопороз – при длительном некорегированном процессе.

4. Возможное озлакочествление доброкачественных опухолей гипофиза.

Особенности состояния гиперпролактинемии

Трудности представляет выбор метода контрацепции у женщин, прошедших лечение гиперпролактинемии и выполнивших генеративную функцию, поскольку наиболее популярные эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы, повышающие пролактин, им противопоказаны. Кроме того, имеются данные, что на фоне внутриматочной спирали также наблюдается повышение пролактина, что связывают с постоянным раздражением рецепторов эндометрия. Исходя из указанного, методом выбора являются лапароскопическая стерилизация или оральные контрацептивы, содержащие чистые гестагены, а также пролонгированные — депо-провера, популярность которого невысока из-за побочных эффектов в виде ациклических кровянистых выделений.

Гиперопролактинемия у мужчин

Следует в двух словах коснуться и этого состояния. Гиперопролактинемия встречается у мужчин значительно реже, однако у мужчин причиной чаще всего служат макроаденомы гипофиза. Повышение уровня пролактина в крови, как правило, не намного выше 25-30 нг/мл. Когда цифры достигают 200 можно с уверенностью говорить об опухолевом процессе. Грозным признаком является выпадение полей зрения – это может говорить о росте опухоли.

Наиболее частыми клиническими проявлениями гиперпролактинемии у мужчин служат: снижение либидо и импотенция, причиной которого сначала считают «психогенные факторы», размягчение яичек, гинекомастия (припухлость груди), остеопороз.

Автор: Врач гинеколог-эндокринолог Купатадзе Д.Д