связанных с приемом лекарственных препаратов во время беременности

(Обзор литературы)

В. Г. Вахарловский, Н. Г. Кошелева, М. Е. Гусева, В. С. Баранов

Институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург

В статье суммированы собственные наблюдения и данные литературы, которые показывают необходимость тщательного анализа каждого случая применения до- или во время беременности различных фармпрепаратов, в том числе и нерекомендованных к употреблению во время беременности, с учетом типа препарата, его дозировки, длительности использования, срока беременности и прочее. Строго индивидуальный подход позволяет врачу-генетику и акушеру-гинекологу в каждом отдельном случае принять адекватное решение и избежать как рождения заведомо больного ребенка, так и предотвратить неоправданное прерывание беременности или инвазивное вмешательство, связанное с пренатальным кариотипированием.

Поводом для обращения в медико-генетический кабинет акушерско-гинекологической клиники, примерно в 7% случаев, является выяснение возможного неблагоприятного, в том числе и тератогенного, влияния на плод того или иного препарата, который женщина применяла во время беременности [3].

Отметим, что нередко обращаются женщины на ранних сроках беременности, не подозревавшие о наличии таковой и принимавшие лекарства, которые не рекомендованы к приему при беременности, т.е. потенциально могут представлять опасность для плода и здоровья будущего ребенка. Известно, что подобные рекомендации обычно содержатся в прилагаемых инструкциях (вкладышах) к каждому фармпрепарату и, как правило, основаны на экспериментальных данных по изучению тератогенного действия той или иной лекарственной формы в условиях экспериментов на животных [22], либо, что значительно реже, на теоретических представлениях, основанных на фармакологических и биохимических характеристиках аналогичных или близкородственных данному препарату химических соединений.

В настоящее время в мировую фармацевтическую практику внедрены обязательные для каждого нового фармакологического средства методы тестирования тератогенного действия. Без учета результатов этих исследований препарат не допускается к применению.

Вместе с тем, хорошо известно, что существующие схемы тератологического тестирования на лабораторных животных [5, 24] не являются абсолютно надежными. Это связано с видовыми особенностями реакции организма различных животных и человека на тератоген, различиями в фармакодинамике, метаболизме, сроках беременности и пр. Более того, применяемые в клинике дозировки препаратов нередко во много раз (в пересчете на вес тела) меньше таковых, испытанных в тератологических экспериментах. Все это ставит перед врачами необходимость критической оценки и прогнозирования возможного повреждающего действия на плод препаратов, применяемых для лечения внутриутробных инфекций и использования физических методов исследования, связанных с облучением и т.д.

Цель настоящей работы - на основании собственного опыта и данных литературы рассмотреть особенности акушерско-гинекологического и медико-генетического консультирования беременных, подвергшихся различным воздействиям, в том числе лекарственными препаратами. В работе обсуждаются случаи, наиболее часто встречающиеся в нашей практике.

Контингент беременных, озабоченных отрицательным действием на плод приемом лекарственных веществ или проведением каких-либо диагностических процедур, можно разделить на три группы. Первая - женщины, которые забеременели на фоне применения каких-либо фармакологических препаратов во 2-ю фазу цикла, не подозревая о наличии беременности. Чаще всего это лечение острых респираторных инфекций, бесплодия и/или хронических заболеваний женских половых органов, эндометриоза, миомы и т.д. К этой же группе относятся и женщины, которым во второй фазе менструального цикла производились те или иные диагностические и лечебные процедуры (биопсия эндометрия, ультразвуковое сканирование, рентгенологическое обследование и др.). Вторая группа - беременные, знавшие о беременности, но принимавшие лекарства по поводу острых воспалительных или других заболеваний в связи с их тяжестью. 3-я группа - беременные с наследственными, системными и хроническими заболеваниями эндокринной (сахарный диабет, гипер-, гипотиреоз и т.д.), нервной системы и прочие. Отмена препарата у этой группы беременных может ухудшить их состояние в связи с прогрессированием основного заболевания.

Нередко беременные обращаются, тревожась о будущем плода, в связи с флюорографическим исследованием или гистеросальпингографией, которые выполнялись уже во время беременности. Средняя доза облучения в этих случаях не превышает 1р. А.П. Кирющенков [17] в 1978 г. в этой связи писал, что доза радиации в любой критический период развития зародыша не должна превышать 1р. Автор дополняет: <С большой осторожностью следует относиться при беременности к таким диагностическим мероприятиям, как внутривенная пиэлография, цистография и рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, особенно нижнего отрезка кишечника. Эти диагностические процедуры, особенно в ранние сроки беременности, должны осуществляться по очень строгим показаниям>. Через 10 лет Ариас [2] указал, что наиболее важно при консультации беременных, проходивших рентгеновское обследование, убедить их в его безопасности, т.к. доза радиации любого современного подобного обследования в высшей степени незначительная. Вместе с тем, мы убеждены, что невозможно и сегодня не прислушаться к мнению А.П. Кирющенкова [17] о назначениях рентгеновских исследований беременным и, по возможности, при беременности их нужно избегать.

В журнале <Ультразвуковая диагностика> N 1, 1998 г. под названием <Проблемы безопасности ультразвуковых исследований в акушерстве на современном этапе> [15] опубликована подборка мнений ученых разных стран по этому вопросу. <По-видимому, каждый готов согласиться с тем, что в настоящее время не существует никаких доказательств неблагоприятных воздействий ультразвука>, - утверждает Азим Курьяк. <До настоящего времени нет никаких наблюдений о каких-либо отрицательных эффектах допплеровских исследований у человека, причем как у плода, так и у матери>, - вторит первому исследователю Карел Маршал (Швеция). Бранко Брежел (Хорватия): <В литературе я не встретил никаких доказательств того, что импульсный допплер, который на сегодня широко используется в медицине, производит неблагоприятные биологические эффекты>.

Вместе с тем, все указанные авторы, говоря о безопасности ультразвукового обследования беременных и плода, призывают при применении этого метода в акушерстве и гинекологии, строго следовать принципу ALARA (, что означает - <Столь мало, сколь разумно достижимо в разумных пределах>).

В первых двух группах беременных основное место занимает применение антибактериальных препаратов. Прежде всего это антибиотики. Чаще их назначают со 2-го триместра беременности - после завершения плацентации и органогенеза. Однако иногда (при остром заболевании) необходимо назначение антибиотиков в первые три месяца беременности. С этой целью можно назначать препараты пенициллинового ряда и цефалоспорины, которые не оказывают неблагоприятного действия на плод [27]. В связи с широким распространением генитальной инфекции, особенно хламидиоза, часто для лечения беременных с этой инфекцией могут применять препараты тетрациклинового ряда - тетрациклин, метациклин, доксициклин. Препараты этой группы легко проникают через плацентарный барьер и в отдельных случаях, как считает М.Д. Машковский [21], могут оказывать тератогенное действие на плод. Тетрациклины образуют комплексы с кальцием и откладываются в зачатках костей и зубов, нарушая в них синтез белка. Концентрация тетрациклинов в пуповинной крови может быть 10-50% от концентрации антибиотика в крови матери [13].

Есть указания на то, что тетрациклин, применяемый интравагинально при лечении беременных с хламидиозом и микоплазмозом, не оказывает отрицательных влияний на эмбрион и плод. В частности, оно не было выявлено при изучении состояния 64 детей в возрасте от 1 до 6 лет, родившихся от матерей, леченных местно в период беременности тетрациклином в малых дозах [14]. Анализ состояния здоровья детей 3-4-летнего возраста, матери которых в 1-ом триместре беременности получали антибиотики тетрациклинового ряда в терапевтических дозах (21 человек) и метронидазол (17 человек) по поводу воспалительных заболеваний мочеполовой системы, малые дозы аспирина - 0,25-0,5 г/день по поводу острых респираторных заболеваний (23 человека), показал, что дети развиваются соответственно возрасту [8].

Мы полагаем, что когда есть альтернатива - сохранить беременность при условии риска отрицательного влияния препарата или получить внутриутробное инфицирование и даже гибель плода, следует предпочесть применение малых доз тетрациклина. Такая же стратегия применима, по мнению авторов, в отношении приема беременными метронидазола (флагила, трихопола), бактрима [14]. Ostensen M. и Ostensen H. [30] сообщают о 45 беременных, страдающих ревматической болезнью и принимавших во время беременности нестериодные противовоспалительные препараты. Ни у одной из них не было отмечено каких-либо тератогенных последствий у их детей. То же отмечают и другие исследователи [27].

Акушер должен постоянно помнить о максимальном сокращении периода болезни у беременной. Если для матери нет существенного различия в последствиях одно- или двухдневного лихорадочного состояния, то для плода, особенно в критический период развития, вдвое большая продолжительность изменений внешней среды при болезни матери в некоторых случаях может стать фатальной [19].

Известный тератолог Г.И. Лазюк [20] утверждает, что достоверных данных о тератогенном действии на эмбрион человека антибиотиков (за исключением противоопухолевых) и антибактериальных средств, принимаемых в терапевтических дозах, нет.

В практике медико-генетического кабинета немало обращений беременных по поводу приема кортикостероидных препаратов, которые показаны больным с недостаточностью коры надпочечников, коллагенозами (например: системной красной волчанкой), преднизолонзависимой бронхиальной астмой и другими. Отмена лечения чревата заметным ухудшением состояния. В некоторых источниках [4] имеются указания на то, что кортикостероидные препараты в больших дозах вызывают у плода расщепление твердого неба, недостаточность коры надпочечников, гипогликемию, умственную отсталость, внутриутробную гибель плода. У плодов экспериментальных животных при даче им во время беременности кортикостероидов отмечается расщелина твердого неба, катаракта, аномалия конечностей и надпочечников [23]. А.П. Кирющенков пишет, что кортикостероиды не противопоказаны при беременности [18]. Их применение зависит от показаний и эффективности и проводятся под контролем содержания в крови и в моче. Имеются указания о наиболее безопасных дозах кортикостероидных препаратов для беременных: от 50 до 100 мг кортизона ацетата, 5-20 мг преднизолона или эквивалентное количество равного по механизму другого препарата [23].

Большую тревогу о сохранности будущего ребенка вызывают беременные, страдающие эпилептической болезнью. В.А. Карлов и П.В. Власов [16] пишут, с чем мы абсолютно согласны, что беременность больным эпилепсией не противопоказана в случаях стойкой медикаментозной ремиссии и при субкомпенсации с редкими эпилептическими припадками. Противопоказанием к беременности является труднокурабельная эпилепсия с частыми припадками. Терапия проводится с использованием минимальной эффективной дозы противосудорожного препарата и по возможности монотерапии. Препаратом выбора в этом случае, считают авторы, является финлепсин (синонимы: карбамазепин, тегретол). Применять последний в качестве психотропного и противосудорожного средства при беременности рекомендуют и другие исследователи [28]. Другие вещества из этой группы медикаментов обладают явным тератогенным действием на плод. Omtzigt [29] исследовал частоту spina bifida, осложненную спинно-мозговой грыжей у 261 ребенка, матери которых длительное время получали противосудорожный препарат вальпроевой кислоты депакин (синоним: конвулекс). В данной выборке названный порок составил 8,3%. При применении других противоэпилептических препаратов - 6,9%. Raymond с соавт. [31] также отметили, что у детей, матери которых больны эпилепсией и получали препараты вальпроевой кислоты, пороки развития встречаются в 2-3 раза чаще, чем у беременных, применявших другие противосудорожные средства. В литературе имеются указания [2], что применение во время беременности дифенилгидантоина (синонимы: дилантин, дифенин) приводит к 2-5-кратному увеличению частоты врожденных пороков развития у плода, в частности, расщелины верхней губы и неба.

В этой же работе приведено описание гидантоинового синдрома, который характеризуется отсталостью психического развития ребенка, задержкой роста, наличием грыж, гипоплазией концевых фаланг и ногтей пальцев. У таких детей отмечаются вдавление переносицы и скошенные вверх брови.

Ариас [2] пишет, что Американское общество акушеров-гинекологов рекомендует по возможности воздерживаться от использования во время беременности противосудорожных препаратов фенобарбиталового ряда в виду возможного тератогенного действия на плод этих противоэпилептических средств.

Известно, что у женщин, длительное время получавших противосудорожные препараты, в 3-4 раза снижается в крови содержание фолиевой кислоты [20], поэтому им непременно необходимо во время беременности рекомендовать применять фолиевую кислоту.

Для беременных женщин профилактическая доза фолиевой кислоты составляет 300-400 мкг в день [25]. Эта кислота, рекомендованная женщинам за 2-3 мес до запланированной беременности, может способствовать снижению риска возникновения или повторения у плода (новорожденного) дефекта заращения нервной трубки. Особенно эти рекомендации важны женщинам, которые являются носителями мутации гена, ответственного за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы [26].

Каждая женщина, в том числе и страдающая тяжелым инвалидизирующим недугом, хочет стать матерью. Описаны наблюдения за женщинами с диагнозом наследственного аутосомно-рецессивного заболевания - гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова) и склеродермия, которые во время беременности применяли пеницилламин (купренил) [7-9]. Известно, что для таких больных пеницилламин является препаратом выбора [6, 12]. Одним из его побочных действий может быть формирование у плода (новорожденного) псевдосиндрома Элерса-Данлоса, что происходит вследствие подавления синтеза коллагена. Но отмена препарата у пациенток с указанными выше заболеваниями, не желающих прерывать беременность, вызывала ухудшение состояния. Назначение небольших доз пеницилламина (300-400 мг/ день) поддерживало стабильную картину основного заболевания, беременность протекала без особенностей. Дети больных гепатолентикулярной дегенерацией уже 20-й год развиваются соответственно возрасту, то же наблюдается с ребенком больной склеродермией, которому уже 3-й год [10].

Нельзя не согласиться с В.В. Абрамченко [1] в том, что прямые клинические наблюдения за человеком дают самую достоверную информацию о наличии риска отрицательного действия препарата на плод. Однако учитывая многообразие возможных проявлений тератогенной активности (морфологические, биохимические, стойкие функциональные и др.), такие наблюдения, даже весьма продолжительные, нельзя считать достаточными для полного исключения повреждающего эффекта лекарственного препарата на плод. Данное обстоятельство также необходимо учитывать при прогнозировании исходов и выработке рекомендаций по ведению беременной.

Довольно редко в применении противоопухолевых лекарств нуждаются и беременные, страдавшие или страдающие онкологическими заболеваниями. Практически все препараты цитостатического действия являются тератогенами [20] и, в частности, метотрексат - антиметаболит, действие которого связано с ингибированием активности фермента (уже упоминаемого выше в связи с назначением фолиевой кислоты) метилентетрагидрофолатредуктазы, обусловливающей превращение фолиевой кислоты в ее активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту. Последняя участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот и ее дефицит способствует не только тератогенному, но и мутагенному действию [11]. У женщины, получавшей метотрексат даже до беременности, не исключено рождение ребенка с хромосомной патологией. Под влиянием метотрексата у эмбриона и плода возможно формирование дефектов центральной нервной системы, кроветворного аппарата, мочевыделительной и костной системы. Имеются многочисленные данные [11, 20] о тератогенном действии и других противоопухолевых препаратов.

Из сказанного следует, что наличие у женщины или ее супруга сведений о применении метотрексата и других противоопухолевых химиопрепаратов до или в первые дни беременности является прямым показанием для пренатального кариотипирования плода с целью исключения хромосомной патологии. В обязательном порядке рекомендуется проведение ультразвукового сканирования в динамике на разных сроках беременности для исключения у плода грубых анатомических пороков.

Таким образом, анализ данных литературы и наш собственный опыт, основанные на многочисленных клинических наблюдениях, показывают, что проведение ряда диагностических процедур и применение во время беременности некоторых препаратов, в том числе <нерекомендованных инструкцией> к приему в этот период, далеко не всегда завершается рождением ребенка с аномалиями развития или другими проявлениями тератогенной активности. Правда, как указывалось ранее, во всех таких случаях практически трудно судить о возможных отдаленных последствиях такой внутриутробной <терапии>. Признавая известную ограниченность в применении к человеку данных тестирования тератогенной активности лекарственных препаратов на лабораторных животных, было бы по меньшей мере неразумно, учитывая печальный мировой опыт с талидомидом (знаменитая <талидомидная> трагедия 60-х годов нашего столетия), приведший к рождению десятков тысяч детей с тяжелыми врожденными пороками развития, игнорировать существующие ограничения по приему препаратов при беременности. Однако реальная практика показала, что каждая женщина во время беременности принимает, по крайней мере, 4-5 лекарственных препаратов, в том числе и нередко нерекомендованные в этот период. Естественно, что такие случаи нуждаются в самой тщательной и детальной проработке в отношении тактики ведения беременности, необходимости пренатальной диагностики, исходов родов и долгосрочного прогнозирования. Рекомендации по прерыванию такой беременности или, наоборот, возможности ее продолжения должны быть четко продуманы и взвешены с учетом того клинического опыта, который уже накоплен по данной проблеме.

Вместе с тем, в заключение следует напомнить, что задача медико-генетического консультирования даже в условиях акушерско-гинекологической клиники сводится только к расчету эмпирического риска врожденной и наследственной патологии у плода. Решение о судьбе беременности принимает сама женщина, получившая максимально объективную информацию.

1. Абрамченко В.В. Перинатальная фармакология. СПб. Изд. 1994.

2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. Пер. с англ. М 1989.

3. Белоног О.Л. Карева И.В. Овсянникова М.А. Вахарловский В.Г. Структура обращаемости беременных в медико-генетический кабинет акушерско-гинекологической клиники. Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. 1997; 91-92.

4. Бенедиктов И.И. Шадрин С.А. Бенедиктов Д.И. Акушерская фармакотерапия. Свердловск. Изд. Уральского университета. 1988.

5. Бичевая Н.К. Чеботарь Н.А. Клементьев Н.С. Сапронов Н.С. и др. Модуляция апоптоза в тератогенезе с помощью антифеинов разнопланового действия на синтез РНК. Труды Военно-медицинской академии, СПб 1998; 246: 130-142.

6. Вахарловский В.Г. Наблюдение за больными гепатолентикулярной дегенерацией, получающими пеницилламин более 20 лет. Человек и лекарство. М 1996; 89.

7. Вахарловский В.Г. Кошелева Н.Г. Из практики медико-генетического консультирования в акушерстве. Генофонд населения Санкт-Петербурга и прогнозирование его динамики. СПб 1996; 16-17.

8. Вахарловский В.Г. Кузнецова О.В. Хоменко Э.В. Кошелева Н.Г. Лекарства, беременность и плод. Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней. М 1997; 100-101.

9. Вахарловский В.Г. Мартыншин М.Я. Алипов В.И. Особенности течения гепатолентикулярной дегенерации у женщин. Вопр охр мат 1982; 3: 62-66.

10. Вахарловский В.Г. Монахова А.П. Сергеенко М.М. Кошелева Н.Г. Успешное применение пеницилламина во время беременности у больной склеродермией. Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины. СПб 1996-1997; 37-39.

11. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М 1982.

12. Гусева Н.Г. Современная терапия склеродермии. Человек и лекарство. М 1996; 105.

13. Гусель В.А. Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л 1989.

14. Евсюкова И.И. Кошелева Н.Г. Сахарный диабет: беременные и новорожденные. СПб: Специальная литература 1996.

15. Зыкин Б.И. Проблемы безопасности ультразвуковых исследований в акушерстве на современном этапе. Ультразвуковая диагностика 1998; 1: 13-20.

16. Карлов В.А. Власов П.Н. Современная терапевтическая тактика ведения беременных, больных эпилепсией женщин. Человек и лекарство. М 1996; 131.

17. Кирющенков А.П. Влияние вредных факторов на плод. М 1978.

18. Кирющенков А.П. Основы фармакотерапии при беременности. Акуш и гин 1988; 1: 68-75.

19. Кошелева Н.Г. Профилактика перинатальной заболеваемости и смертности. М 1979.

20. Лазюк Г.И. Этиология и патогенез врожденных пороков развития. Тератология человека. Под ред. Г.И. Лазюк. М 1991; 18-46.

21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч. 2. М 1993.

22. Принципы оценки риска для потомства в связи с воздействием химических веществ в период беременности. Доклады ВОЗ. Женева 1988.

23. Хэдден Д.Р. Эндокринные заболевания и болезни обмена. Дородовое консультирование. Пер. с англ. М 1985.

24. Чеботарь Н.А. Конописцева Л.А. Игнатьева Т.В. Голинский Г.Ф. Пучков В.Ф. Дыбан А.П. Роль генотипа матери в реализации эмбриотоксической активности тератогенов. Цитология и генетика 1994; 28: 5: 77-80.

25. Штром Н.С. Применение витаминов, содержащих фолиевую кислоту, для предупреждения случаев рождения детей с дефектами нервной трубки. Пробл репрод 1995; 1: 63.

26. Eskes H. Folates and the fetus. Eurocan J Obst Gynecol Reprod Biol 1997; 71(2):105-111.

27. Korrenionski O. Antibacterial agents in pregnancy. Infect Dis Clin North Am 1995; 3(9): 639-651.

28. London J.B. Psychotropic drugs in pregnancy. Curr Gynecol 1992; 2(2): 115-120.

29. Omtzigt J.G.C. Lindhont D. Valproate use during pregnancy and spina bifida aperta. Hum Exp Toxicol 1993; 12(1): 70-71.

30. Ostensen M. Ostensen H. Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in pregnant patients with rheumatic disease. J Rheumatol 1996; 26(6): 1045-1049.

31. Raymond G. Harley E.A. Holmes L.B. Valproate teratogenity: Data from the maternal epilepsy study. Teratology 1993; 47(5): 383.

Авторы: Вахарловский В. Г.,Кошелева Н. Г. Гусева М. Е, Баранов В. С.

Источник: Проблемы репродукции, 1999 г. №3,  с.17-21

Автор: О некоторых спорных вопросах медико-генетического консультирования